線粒體在硫芥誘導(dǎo)大鼠脾淋巴細(xì)胞毒性中的作用機(jī)制研究.pdf

1、硫芥中毒導(dǎo)致免疫系統(tǒng)抑制,進(jìn)而嚴(yán)重影響著病人的生活質(zhì)量.淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要成分,它的數(shù)量和質(zhì)量直接反應(yīng)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能.又可間接反應(yīng)機(jī)體造血功能.硫芥誘導(dǎo)細(xì)胞死亡有兩種方式:細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡.有研究證實(shí),硫芥引起的細(xì)胞毒性存在量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系.目前硫芥誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒性機(jī)制尚未完全闡明,因而也缺少有效的防治措施.目的 我們以線粒體為研究目標(biāo),從硫芥對(duì)離體淋巴細(xì)胞毒性(凋亡)作用研究和硫芥對(duì)整體動(dòng)物免疫器官及淋巴細(xì)胞的影響,從

2、氧化應(yīng)激狀態(tài)變化、線粒體跨膜電位改變、Cyt-c釋放以及線粒體結(jié)構(gòu)變化等方面研究線粒體功能狀態(tài)與硫芥的淋巴細(xì)胞毒性作用的關(guān)系,以進(jìn)一步明確硫芥的淋巴細(xì)胞毒作用可能機(jī)制,為硫芥中毒的診斷和防治提供理論依據(jù).結(jié)論 上述結(jié)果提示:(1)硫芥引起的淋巴細(xì)胞死亡的方式有兩種:凋亡和死亡,線粒體在此過程中起著重要作用.(2)100μmol/L硫芥誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡,線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變.(3)淋巴細(xì)胞和線粒體內(nèi)GSH(可通過清除線粒體自由基以維護(hù)

3、線粒體功能)參與了硫芥誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡過程.線粒體膜通透性和線粒體功能狀態(tài)分別與細(xì)胞內(nèi)GSH呈正相關(guān)(r>0.85,雙側(cè)p<0.05);ROS的增加、GSH減少等導(dǎo)致淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)變化,致使細(xì)胞線粒體跨膜電位潰散.(4)硫芥中毒后,跨膜電位潰散可使細(xì)胞線粒體Cyt-c釋放至胞漿(線粒體PT孔的開放是Cyt-c釋放的前提).在硫芥中毒整體動(dòng)物脾臟中也有Cyt-c的丟失.(5)線粒體功能保護(hù)與硫芥淋巴細(xì)胞毒性的關(guān)系試驗(yàn)顯示:可以從線

4、粒體途徑來拮抗硫芥誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒作用,如用GSH.(6)低劑量(0.6LD<,50>)硫芥中毒能使整體動(dòng)物免疫器官發(fā)生病理生理學(xué)改變,但無明顯的臨床癥狀出現(xiàn).通過該課題的初步研究,可以看出線粒體在硫芥誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制為:硫芥染毒后,產(chǎn)生細(xì)胞死亡信號(hào)(如GSH減少等)傳遞到線粒體,使其產(chǎn)生PT和跨膜電位下降,引發(fā)包括能量代謝下降、ROS生成、儲(chǔ)存鈣離子外流、Cyt-c和AIF釋放等一系列效應(yīng),誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生.我們可以從線粒體途