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文檔簡介
1、第一部分:背根節(jié)慢性壓迫模型小細(xì)胞交感敏化的NO-cGMP-PKG信號(hào)通路
交感維持性痛(SMP)是臨床一種常見的慢性痛,SMP是指通過阻滯支配疼痛發(fā)生區(qū)域的交感神經(jīng)而得到緩解的疼痛,這類疼痛常表現(xiàn)出依賴交感神經(jīng)活動(dòng)及循環(huán)中兒茶酚胺水平的特征,即交感敏化。交感敏化在細(xì)胞水平的表現(xiàn)為交感神經(jīng)刺激或腎上腺素類物質(zhì)(NE)加入后,可引起神經(jīng)元興奮性異常增高,表現(xiàn)為產(chǎn)生放電所需刺激強(qiáng)度的降低或原有異位自發(fā)放電的增多。DRG內(nèi)的小細(xì)胞是
2、傳遞痛覺信息的神經(jīng)元。在神經(jīng)病理痛過程中,這類神經(jīng)元存在超興奮現(xiàn)象,有報(bào)道C纖維上存在交感敏化,然而其胞體上是否存在交感敏化及參與調(diào)節(jié)其交感敏化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)機(jī)制迄今未見報(bào)道。本研究擬回答如下問題:(一)在背根節(jié)慢性壓迫(CCD)模型背根節(jié)小細(xì)胞上是否存在交感敏化現(xiàn)象?(二)CCD模型后小細(xì)胞上如果存在交感敏化現(xiàn)象,參與介導(dǎo)敏化的胞內(nèi)信號(hào)通路是哪條?本實(shí)驗(yàn)按照這一思路進(jìn)行研究。
目的:揭示CCD模型背根節(jié)小細(xì)胞上是否存在交感敏化
3、現(xiàn)象及其產(chǎn)生的信號(hào)通路。
方法:本研究以慢性背根節(jié)壓迫模型小鼠和正常C57小鼠為實(shí)驗(yàn)對象,應(yīng)用行為學(xué)檢測技術(shù)、膜片鉗技術(shù),觀察損傷的DRG小細(xì)胞上的交感敏化現(xiàn)象,在此基礎(chǔ)上利用各種藥物探討交感敏化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。
結(jié)果:
1、CCD建模后,模型組出現(xiàn)痛覺過敏現(xiàn)象。
縮足閾值(PWT)開始下降,7d時(shí)明顯低于對照組。CCD組與造模前相比,造模后7dPTW下降至0.13g,而對照組動(dòng)物的PWT則
4、一直較恒定在0.32g。
2、CCD建模后小細(xì)胞出現(xiàn)交感敏化現(xiàn)象。
在CCD后DRG上直徑不超過25μm的神經(jīng)元上,應(yīng)用NE的反應(yīng)有單純興奮作用、單純抑制作用、無作用和先興奮后抑制的作用。90例神經(jīng)元中,單純興奮58例(64%),單純抑制14例(16%),無作用16例(18%),先興奮后抑制2例(2%)。而正常對照組10例神經(jīng)元中,單純興奮2例,單純抑制2例,無作用6例。
3、α2受體阻斷劑可以抑制交感敏化
5、現(xiàn)象的產(chǎn)生
在CCD組出現(xiàn)交感敏化的小細(xì)胞上,通過利用α2受體阻斷劑育亨賓(Yohimbine)(10μM),可以抑制交感敏化現(xiàn)象的產(chǎn)生(n=8),據(jù)此推論在交感敏化現(xiàn)象中去甲腎上腺素作用受體為α2受體。
4、NO-cGMP-PKG信號(hào)通路參與介導(dǎo)NE對小細(xì)胞的興奮的作用。
通過利用NO供體SNAP(100μM),神經(jīng)元的放電個(gè)數(shù)由(8.36±1.08)增加至(11.72±1.26),(P>0.05);cG
6、MP阻斷劑ODQ則抑制了NE的興奮效應(yīng),放電個(gè)數(shù)由(14.09±2.02)減少至(8.64±1.88),(P<0.05);PKG阻斷劑KT5823同樣抑制了NE的興奮效應(yīng),放電個(gè)數(shù)由(15.56±2.07)減少到(9±0.75),(P<0.05)。
結(jié)論:
1、CCD后部分DRG小細(xì)胞出現(xiàn)交感敏化現(xiàn)象。
2、交感敏化現(xiàn)象中去甲腎上腺素作用受體為α2受體。
3、NO-cGMP-PKG信號(hào)通路參與了交
7、感敏化現(xiàn)象的發(fā)生。
第二部分:影響DRG神經(jīng)元興奮性的鉀通道機(jī)制的研究
大量文獻(xiàn)報(bào)道,受損DRG神經(jīng)元的異位自發(fā)放電與神經(jīng)病理性痛行為密切相關(guān),關(guān)于異位自發(fā)放電的通道電流機(jī)制也有大量研究,研究結(jié)果顯示多種通道電流大小的改變是神經(jīng)病理痛發(fā)生的一個(gè)重要因素。但迄今為止,還沒有文獻(xiàn)報(bào)道某種特定的放電模式(如周期放電、burst等)有著與其對應(yīng)的疼痛特征,如外周神經(jīng)損傷后的痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛等,因此,很難將通道電流的
8、變化與痛信號(hào)模式的關(guān)系作出準(zhǔn)確判斷,影響了痛信號(hào)產(chǎn)生機(jī)制的深入研究。
目的:本論文的第二部分實(shí)驗(yàn)擬在證明“誘發(fā)簇放電(Evokedbursting,EB)”可能是觸誘發(fā)痛的痛信號(hào)的基礎(chǔ)上,對EB現(xiàn)象及其它神經(jīng)病理性痛的通道電流機(jī)制進(jìn)行深一步的研究。
方法:以正常大鼠和慢性背根節(jié)壓迫大鼠為實(shí)驗(yàn)對象,利用離體整節(jié)DRG標(biāo)本及膜片鉗技術(shù),對EB及可能的交感敏化的離子通道機(jī)制進(jìn)行深入探討。
結(jié)果:
α-D
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