IL-6協(xié)同G-CSF通過激活STAT3信號(hào)途徑增強(qiáng)中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管生成的功能.pdf

1、腫瘤的生長,與新生血管的生成,組織的修復(fù)和腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的能力有密切的聯(lián)系。最近有研究表明多形核中性粒細(xì)胞(PMNs)能產(chǎn)生多種促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子,包括MMP-9,VEGF,IL-6和IL-8,這些因子能夠促進(jìn)腫瘤的血管生成。雖然一直以來,中性粒細(xì)胞被認(rèn)為均有抑制腫瘤生長的作用,近些年研究表明中性粒細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但是,中性粒細(xì)胞從抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)的功能變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤生長的功能的原因和機(jī)制尚不明確。
　　我們通過研究

2、表明,IL-6協(xié)同G-CSF在中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境之前,就能改變中性粒細(xì)胞的功能。經(jīng)過G-CSF/IL-6調(diào)控后的中性粒細(xì)胞,在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境之前就具有促進(jìn)腫瘤血管生成的功能。G-CSFR和IL-6R單獨(dú)作用能夠減弱中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管生成的能力;兩者聯(lián)合作用則能調(diào)控中性粒細(xì)胞,抑制腫瘤的血管生成。
　　為了進(jìn)一步證明,G-CSF/IL-6的調(diào)控能夠?qū)е轮行粤＜?xì)胞功能的改變,我們接下來分析了組織中和骨髓中的中性粒細(xì)胞Mmp9

3、,Bv8和Trail的基因表達(dá)。G-CSF和IL-6能夠上調(diào)骨髓中性粒細(xì)胞和組織中性粒細(xì)胞Mmp9和Bv8的表達(dá),并下調(diào)骨髓中性粒細(xì)胞和組織中性粒細(xì)胞Trail的表達(dá)。此外,G-CSF和IL-6還能影響組織中性粒細(xì)胞功能性分子的產(chǎn)生和釋放—增加了促進(jìn)腫瘤血管生成的因子的(如:MMP-9)產(chǎn)生和釋放,并減少了抑制腫瘤血管生成的因子(如:TRAIL)的產(chǎn)生和釋放。
　　G-CSF/IL-6調(diào)控中性粒細(xì)胞基因表達(dá)的關(guān)鍵信號(hào)途徑是STAT

4、3信號(hào)途徑。STAT3信號(hào)途徑對(duì)于上調(diào)中性粒細(xì)胞Mmp9和Bv8的表達(dá),下調(diào)中性粒細(xì)胞Trail的表達(dá)起著至關(guān)重要的作用。STAT3信號(hào)途徑的激活能夠上調(diào)中性粒細(xì)胞Mmp9和Bv8的基因表達(dá),并下調(diào)中性粒細(xì)胞Trail的表達(dá)。與G-CSF相比,IL-6對(duì)骨髓中性粒細(xì)胞STAT3途徑的激活是較弱的誘導(dǎo)因子。在體外實(shí)驗(yàn)中,IL-6幾乎不能激活STAT3信號(hào)途徑。但是,作為一個(gè)共刺激分子,IL-6在體內(nèi)能通過增加中性粒細(xì)胞STAT3的表達(dá)從而

5、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞STAT3的激活。體內(nèi)共同轉(zhuǎn)染pG-CSF和pIL-6,能刺激中性粒細(xì)胞能夠誘導(dǎo)STAT3磷酸化水平增加,這是因?yàn)镮L-6能降低骨髓中F4/80+巨噬細(xì)胞的IFN-β的表達(dá)從而增加了STAT3總蛋白的表達(dá)水平,進(jìn)一步增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞的STAT3磷酸化水平。因此,體內(nèi)轉(zhuǎn)染IFN-β能部分拮抗IL-6/G-CSF對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控作用,不僅能降低中性粒細(xì)胞Mmp9,Bv8的基因表達(dá),上調(diào)中性粒細(xì)胞Trail的基因表達(dá);而且使中