雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能的影響及分子機(jī)制.pdf

1、目的：絕經(jīng)后婦女可以發(fā)生認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重者可發(fā)展為老年性癡呆。絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與年齡、性別及遺傳背景等因素有關(guān)。目前，雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能的影響受到廣泛關(guān)注，研究結(jié)論尚不一致，可能是由于絕經(jīng)后婦女遺傳背景的不同。雌激素受體、BDNF基因多態(tài)性與絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能的關(guān)系，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題。本課題通過雌激素對(duì)絕經(jīng)后大鼠認(rèn)知功能的影響，以及絕絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙與雌二醇變化及BDNF、ERα基因多態(tài)性關(guān)系的研究，探討

2、雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能的影響及有關(guān)機(jī)制，為絕經(jīng)后雌激素替代治療提供依據(jù)。 材料與方法實(shí)驗(yàn)研究是用自然停經(jīng)2個(gè)周期的15月齡Sprague-Dawley大鼠184只，隨機(jī)分為兩組，雌激素替代治療組92只，對(duì)照組92只，每組分7天和30天兩個(gè)時(shí)相點(diǎn)檢測(cè)。雌激素替代治療組大鼠每日頸部皮下注射苯甲酸雌二醇(25mg/kg/d)連續(xù)注射7天和30天，對(duì)照組于相同部位注射相同劑量生理鹽水，分別觀察：(1)大鼠行為學(xué)水迷宮實(shí)驗(yàn)，包括水迷宮

3、訓(xùn)練過程、定位航行實(shí)驗(yàn)、空間搜索實(shí)驗(yàn)及可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn)；(2)海馬組織學(xué)變化；(3)海馬BDNF、TrkBmRNA半定量表達(dá)；(4)BDNF、TrkB和proBDNF蛋白表達(dá)。臨床研究是從2003年2月1日至2005年2月1日，在我院住院、門診就診，年齡45-79歲，平均年齡62.23±10.12歲，絕經(jīng)1年以上的絕經(jīng)后婦女共136例。認(rèn)知功能障礙者65例，年齡及受教育程度與之相匹配的認(rèn)知功能正常絕經(jīng)后婦女71例，為對(duì)照組。絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功

4、能障礙的判定根據(jù)MMSE評(píng)分。放免法測(cè)血漿雌二醇濃度水平，PCR-RFLP法檢查BDNF、ERα基因多態(tài)性。 結(jié)果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(1)經(jīng)雌激素替代治療的絕經(jīng)后大鼠，搜索策略優(yōu)于對(duì)照組，定位航行中潛伏期比對(duì)照組大鼠短(p＜0.05)，空間搜索實(shí)驗(yàn)中在原平臺(tái)象限游泳路徑總長(zhǎng)度和跨越原平臺(tái)的次數(shù)比對(duì)照組多(p＜0.05)。(2)電鏡下，雌激素替代治療的絕經(jīng)后大鼠海馬突觸間隙變窄，突觸數(shù)量增多，細(xì)胞器無(wú)明顯病變。(3)雌激素替代治療大鼠海馬B

5、DNF、TrkBmRNA表達(dá)上調(diào)(p＜0.01)。(4)雌激素替代治療大鼠海馬BDNF、TrkB及proBDNF蛋白表達(dá)上調(diào)(p＜0.01)。(5)比較水迷宮實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，雌激素替代治療30天優(yōu)于雌激素替代治療7天(p＜0.01)。臨床試驗(yàn)(1)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙組血漿雌二醇水平低于對(duì)照組，為20.49±8.13pmol/l，對(duì)照組為28.62±20.33pmol/l(p＜0.05)。(2)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙者，BDNF196AG

6、基因型、ERαXx基因型和Pp基因型頻率高于對(duì)照組(p＜0.05)。 結(jié)論(1)雌激素替代治療可明顯改善絕經(jīng)后大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，引起海馬超微結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)海馬BDNF、proBDNF及TrkB蛋白表達(dá)上調(diào)。BDNF及相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)可能是雌激素替代治療改善絕經(jīng)后大鼠認(rèn)識(shí)功能的機(jī)制之一。(2)長(zhǎng)期(30天)雌激素替代治療效果優(yōu)于短期(7天)雌激素替代治療。(3)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能障礙可能與血漿雌二醇水平降低可能有關(guān)。(4)證實(shí)