多藥耐藥（MDR1）基因多態(tài)性與鼻咽癌放射敏感性的相關(guān)性研究.pdf

1、背景與目的 鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是東南亞及中國(guó)南方各省常見的一種惡性腫瘤，發(fā)病率15～50/10萬(wàn)，其發(fā)病極具地域性和人群特色，中國(guó)廣東省的發(fā)病率居世界首位，死亡率平均約為十萬(wàn)分之七，嚴(yán)重危害著人民的生命健康。放射治療是鼻咽癌的首要治療手段，放療后5年生存率達(dá)60％左右。但仍有8～13％的病例放療后局部殘留，20～30％的病例局部復(fù)發(fā)；其中照射野內(nèi)殘留或復(fù)發(fā)約占50％，提示部分鼻咽癌

2、放射抗拒。 人們對(duì)腫瘤放射抵抗的機(jī)制尚缺乏全面和深入的認(rèn)識(shí)。腫瘤微環(huán)境的炎癥、血供不足以及乏氧細(xì)胞、DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)和某些癌相關(guān)基因等因素被認(rèn)為和放射抵抗有關(guān)。同放射抵抗相比，人們目前對(duì)腫瘤多藥抗性(multidrugresistance，MDR)的發(fā)生機(jī)制已有較深刻的認(rèn)識(shí)，其中多藥耐藥基因(MDRl)基因擴(kuò)增及其編碼產(chǎn)物P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的過(guò)度表達(dá)是目前已發(fā)現(xiàn)的最重要的一種多藥耐藥機(jī)制，大

3、多數(shù)腫瘤MDR的發(fā)生被認(rèn)為與P-gp有關(guān)。P-gp是由MDRl基因編碼、由1280個(gè)氨基酸殘基組成、分子量為170KD的跨膜蛋白，具有能量依賴性的外流泵功能，在ATP供能的條件下，將細(xì)胞內(nèi)化療藥物或毒素等物質(zhì)逆著濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，從而減少多種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的藥物或毒素在細(xì)胞內(nèi)的蓄積，結(jié)果細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性降低，產(chǎn)生細(xì)胞的耐藥性。腫瘤細(xì)胞一旦產(chǎn)生耐藥性，就不單是僅針對(duì)某一細(xì)胞毒藥物，對(duì)其他細(xì)胞毒藥物也同時(shí)產(chǎn)生了耐藥性，表現(xiàn)

4、為腫瘤的多藥抗性。現(xiàn)已證實(shí)人MDRl基因位于第7號(hào)染色體7q21，含28個(gè)外顯子，cDNA全長(zhǎng)為4.5Kb，僅有一個(gè)開放閱讀框。在不同的細(xì)胞系中MDR1啟動(dòng)子顯示的活性不同，其增強(qiáng)子的活性亦不同，因此MDR1表達(dá)具有異質(zhì)性和組織特異性。P-gp可能具有潛在的多重生理效應(yīng)，直接或間接地參與細(xì)胞的分子代謝、增殖、分化、凋亡等方面的調(diào)控。P-gp不僅引起腫瘤耐藥，還可延遲凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)耐藥細(xì)胞免于細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的多種形式的caspase

5、依賴性凋亡；P-gp通過(guò)穩(wěn)定腫瘤細(xì)胞線粒體膜電位和線粒體膜通透性，抑制X射線的凋亡效應(yīng)，從而遞呈放射抵抗表型，阻斷P-gp表達(dá)可有效逆轉(zhuǎn)放射抵抗?；虻亩鄳B(tài)性可能對(duì)基因的表達(dá)或功能產(chǎn)生重要影響。迄今已報(bào)道MDRl基因在27個(gè)位點(diǎn)上有28個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)，其中研究較多的21外顯子G2677T(Ala893Ser)和26外顯子C3435T(Ilell45Ile)及其單體

6、型，與P-gp的功能和表達(dá)密切相關(guān)。MDR1基因的多態(tài)性可能與鼻咽癌的放射敏感性相關(guān)以影響放療對(duì)鼻咽癌局部控制的療效。本研究旨在通過(guò)調(diào)查MDR1基因的單核苷酸多態(tài)性在鼻咽癌放射敏感和放射抵抗患者中的分布以及上述多態(tài)性對(duì)MDR1 mRNA在分具不同放射敏感性的三株細(xì)胞系內(nèi)的差異表達(dá)的影響，探討MDR1基因多態(tài)性與鼻咽癌放射敏感性的相關(guān)性。 結(jié)論:G2677T、C3435T等MDR1基因單核苷酸多態(tài)性與鼻咽癌放射敏感性顯著相關(guān)(P≤

7、0.017)，2677TT、3435TT、1236T-2677T、2677T-3435T基因型或單體型攜帶者鼻咽癌發(fā)生放射抗拒的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(P≤0.033)；鼻咽癌細(xì)胞系MDR1 mRNA表達(dá)與細(xì)胞系放射敏感性相關(guān)，鼻咽癌細(xì)胞系G267T、C3435T等基因多態(tài)性可能影響其MDR1 mRNA的表達(dá)。 總之，MDR1基因多態(tài)性可作為遺傳學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)鼻咽癌細(xì)胞放射敏感性的差異，MDR1基因型多態(tài)性可能影響其mRNA在細(xì)胞系內(nèi)的表達(dá)。