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文檔簡介
1、第二部分:研究中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶產(chǎn)生的活性氧對(duì)失血性休克活化內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的作用及機(jī)制,并獲得以下重要發(fā)現(xiàn):
1.失血性休克對(duì)肺組織和中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶的影響。
為了明確失血性休克對(duì)肺組織NADPH氧化酶的作用,我們檢測(cè)TLR4突變小鼠和野生型小鼠失血性休克后,肺組織和中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶的活化程度。結(jié)果顯示,失血性休克通過HMGB1-TLR4激活肺組織和中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶。<
2、br> 2.失血性休克時(shí),中性粒細(xì)胞對(duì)肺組織NADPH氧化酶活性的影響。
我們?cè)谌コ行粤<?xì)胞小鼠模型的基礎(chǔ)上再行失血性休克,小鼠復(fù)蘇時(shí)補(bǔ)充經(jīng)過失血性休克刺激的中性粒細(xì)胞(分別來自于gp91-/-敲基因小鼠和野生型小鼠),檢測(cè)肺組織NADPH氧化酶的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),失血性休克激活的中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶促進(jìn)肺組織NADPH氧化酶的活化。
3.中性粒細(xì)胞對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶活性的影響。
將g
3、p91-/-敲基因小鼠和野生型小鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞與gp91-/-或野生型小鼠的中性粒細(xì)胞共培養(yǎng),并給予HMGB1刺激,檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞中NADPH氧化酶的活性。結(jié)果顯示,HMGB1和中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶產(chǎn)生的活性氧促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活化。
4.Racl、p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與HMGB1激活內(nèi)皮細(xì)胞的NADPH氧化酶。
用Racl、Akt和p38有絲分裂原激活蛋白激酶抑制劑刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,隨后
4、給予HMGB1。檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Racl和p38MAPK抑制劑顯著下調(diào)HMGB1誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中NADPH氧化酶的活性。
5.Racl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與HMGB1和活性氧增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性。
用Racl、Akt和p38有絲分裂原激活蛋白激酶抑制劑刺激肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,隨后給予HMGB1伴有H2O2共孵育。檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn),只有Racl抑
5、制劑能夠降低肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中NADPH氧化酶的活性。
綜上所述,我們獲得以下結(jié)論:
1.失血性休克時(shí),HMGB1通過TLR4-MyD88-NFκB通路調(diào)控肺血管內(nèi)皮細(xì)胞TLR2的表達(dá)。
2.失血性休克不同時(shí)期,HMGB1促進(jìn)肺組織IRAK4、NFκB、NADPH氧化酶活性和ICAM1的表達(dá)依次依賴于TLR4和TLR2通路。
3.TLR4繼發(fā)上調(diào)的TLR2擴(kuò)大了肺組織識(shí)別外源性刺激物的范圍,延長了肺
6、損傷的時(shí)程和加重?fù)p傷的程度。
4.失血性休克通過HMGB1-TLR4活化肺組織和中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶。
5.失血性休克激活的中性粒細(xì)胞通過活化自身NADPH氧化酶促進(jìn)肺組織和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的活性。
6.HMGB1活化內(nèi)皮細(xì)胞涉及到Racl和p38MAPK信號(hào)通路;而伴有活性氧增強(qiáng)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞NADPH氧化酶的過程僅有Racl通路。
本研究發(fā)現(xiàn)了失血性休克繼發(fā)急性肺損傷時(shí),通
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