環(huán)磷酰胺治療風濕病致卵巢損傷中年齡與累積劑量的關系.pdf

1、背景與目的： 環(huán)磷酰胺是治療風濕病中常用的、療效肯定的免疫抑制劑，但其對絕經(jīng)前婦女的卵巢毒性已引起廣泛的關注。而目前風濕性疾病的預后已大有改善，加上社會進步，多數(shù)人對生活質量有更高的要求，更多女性不愿意以絕經(jīng)的代價換取療效。因此，在抗風濕治療中注意保護卵巢功能顯得日益重要。 環(huán)磷酰胺以破壞DNA分子使卵泡細胞死亡，對卵巢的損害是不可逆的、劑量依賴的。另一方面，卵泡數(shù)量隨年齡持續(xù)下降，所以卵巢對環(huán)磷酰胺的耐受劑量隨用藥起始

2、年齡的增加而減少。環(huán)磷酰胺必須在體內經(jīng)肝微粒體細胞色素P450代謝為活性成分才能發(fā)揮作用。這些化學催化代謝酶的遺傳差異可能影響環(huán)磷酰胺的活化程度，從而影響引起卵巢功能衰竭的發(fā)生差異。環(huán)磷酰胺對卵巢的損害常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，甚至閉經(jīng)，伴絕經(jīng)期激素水平改變。 國內外研究表明：用藥起始年齡以及累積劑量是環(huán)磷酰胺導致卵巢功能衰竭的獨立危險因素，但兩者具體相應關系報道尚少。有學者提出“年齡(X)與環(huán)磷酰胺的卵巢危險劑量(Y)關系”假說[Y=

3、(30-X)+8，X<30；Y＝8-(X—30)/2，X≥30]，有待進一步臨床研究驗證和修改。本文旨在研究在風濕病治療中，環(huán)磷酰胺致卵巢損傷的用藥起始年齡與累積劑量的關系，驗證上述假說，按用藥起始年齡推導環(huán)磷酰胺的卵巢耐受累積劑量，以更好指導臨床使用環(huán)磷酰胺時保護卵巢功能。 對象與方法： 選2008年8月至2009年3月在中山大學附屬第一醫(yī)院風濕科門診和住院，曾經(jīng)使用或目前正在使用CTX的風濕免疫病患者。使用CTX前有

4、月經(jīng)來潮，使用CTX的起始年齡為14-45歲的女性病例。排除使用雷公藤制劑、GnRH—α、口服避孕藥物的病例；及因其他原因(如下丘腦、垂體、子宮病變，以及卵巢其他病變、尿毒癥等其他系統(tǒng)性疾病)或圍絕經(jīng)期導致月經(jīng)不正常者。記錄一般資料、使用CTX的起始年齡，給藥方式，截至出現(xiàn)停經(jīng)時CTX累積劑量，使用CTX前后的月經(jīng)情況、停經(jīng)時限，性激素水平測定。將出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)，且E2<39pg/ml，F(xiàn)SH>40IU/L定義為卵巢功能衰竭。分為卵巢功

5、能衰竭組及對照組2組。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包和MicrosoftOfficeExcel2003進行統(tǒng)計分析。 結果： 入選185例，卵巢功能衰竭組35例(18.92％)，對照組150例(81.08％)，對照組中27例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，其中15例月經(jīng)周期延長，12例月經(jīng)量少，其中6例性激素水平表現(xiàn)為絕經(jīng)期水平。有1例在用藥過程中懷孕而人工終止妊娠。 口服，靜脈，及靜脈/口服序貫3種給藥方式的卵巢功能衰竭發(fā)生率分

6、別為18.99％，26.1g％，14.06％，P＝0.296。卵巢功能衰竭組與對照組的使用CTX的起始年齡分別為35.57±6.75歲，26.80±8.53歲(P<0.001)，CTX累積劑量分別為12.86±8.90g，9.94±7.92g(P＝0.057)。使用CTX的起始年齡段小于30歲，30-39歲，40歲以上的卵巢功能衰竭發(fā)生率分別為7％，33％，43％(P<0.001)，而不同CTX累積劑量(<10g，10-19g，20-2

7、9g，≥30g)的卵巢功能衰竭發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.271)。 使用CTX的起始年齡、累積劑量及給藥方式的OR值分別為1.142(P<0.001)，1.042(P＝0.054)，0.939(P=0.653)，當使用Logistic回歸分析研究三者與卵巢功能衰竭的關系，三者的OR值分別為1.227(P<0.001)，1.125(P<0.001)，1.265(P=0.199)?？梢娪盟幤鹗寄挲g及累積劑量是CTX導致卵巢功能衰竭

8、的獨立危險因素，而且兩者構成相互混雜，而給藥途徑并非CTX導致卵巢功能衰竭的獨立危險因素。 卵巢功能衰竭組中使用CTX的起始年齡與累積劑量的rs=—0.444，P—0.008，使用CTX的起始年齡與導致卵巢功能衰竭的累積劑量呈負相關?；貧w分析：確定系數(shù)R2=0.264，模型的方差分析F=11.825(P＝0.002)；使用CTX的起始年齡(X)與CTX累積劑量(Y)回歸方程為lnY9.265-1.966lnX。 驗證“年

9、齡與環(huán)磷酰胺的卵巢危險劑量關系”假說，敏感性94.29％，特異性65.33％。假陰性率5.71％，假陽性率34.67％。陽性似然比2.72，陰性似然比0.09，正確診斷指數(shù)0.60。X2=40.615，P<0.001，OR=31.096(95％CI7.176-134.753)。如果按假說分年齡限制環(huán)磷酰胺的累積劑量，可以避免94.29％的患者出現(xiàn)卵巢功能衰竭，低估34.67％患者的CTX卵巢耐受劑量，CTX累積劑量達到或超過假說的危險劑

10、量出現(xiàn)卵巢功能衰竭的風險是少于假說危險劑量的31.1倍。此假說可作為指導臨床估算CTX卵巢危險劑量的簡便有效的方法。 結論： 1.本研究中環(huán)磷酰胺治療風濕病的卵巢功能衰竭發(fā)生率為18.92％。用藥起始年齡及累積劑量是環(huán)磷酰胺導致卵巢功能衰竭的獨立危險因素。 2.環(huán)磷酰胺的卵巢危險劑量隨用藥起始年齡的增加呈減少的趨勢。兩者呈負相關，相關系數(shù)為—0.444(P＝0.008)。 3.使用CTX的起始年齡(X)與