肝炎病毒相關(guān)風(fēng)濕病

1、肝炎病毒相關(guān)風(fēng)濕病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,Rheumatosis caused by hepatitis virus,類別,風(fēng)濕科/彌漫性結(jié)締組織病/生物源性風(fēng)濕病,ICD號,M36.8*,概述,肝炎病毒相關(guān)風(fēng)濕病是指由肝炎病毒引起的慢性活動性肝炎，也稱慢性進(jìn)行性肝炎。它是一種由免疫機(jī)制引起的、以肝臟損害為主的全身炎癥性疾病。其特征為： ①具有肝病的典型組織學(xué)改變；②除肝臟病變外，尚有多系統(tǒng)損害特征；③具有多種免疫學(xué)異

2、常。在目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎病毒感染中，前五型均可伴有慢性肝外組織器官損害，但以乙型(HBV)最為突出，丙型(HCV)、丁型(HDV)、甲型(HAV)及戊型(HEV)依次次之。,概述,庚型肝炎病毒目前我國尚未分離成功，也無病例報道。Saint等(1953)首次發(fā)現(xiàn)一種預(yù)后不良的進(jìn)行性炎癥性疾病，以傳染性肝炎為早期表現(xiàn)，并將其命名為慢性活動性肝炎。Joske(1955)強(qiáng)調(diào)病毒性肝炎進(jìn)行發(fā)展與狼瘡細(xì)胞現(xiàn)象有關(guān)，從而提出應(yīng)

3、以“狼瘡樣肝炎”命名這種慢性進(jìn)行性肝病，但目前已完全肯定此種肝病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝病截然不同。Saint等(1953)首次發(fā)現(xiàn)一種預(yù)后不良的進(jìn)行性炎癥性疾病，以傳染性肝炎為早期表現(xiàn)，并將其命名為慢性活動性肝炎。,概述,Joske(1955)強(qiáng)調(diào)病毒性肝炎進(jìn)行發(fā)展與狼瘡細(xì)胞現(xiàn)象有關(guān)，從而提出應(yīng)以“狼瘡樣肝炎”命名這種慢性進(jìn)行性肝病，但目前已完全肯定此種肝病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝病截然不同。,流行病學(xué),甲肝傳染源為急性期患者和臨床感染者?；颊叩?/p>

4、血液、唾液也有傳染性但糞-口傳播是甲肝的主要傳播途徑。為受感染者易感。廣泛存在與世界各地。主要流行與發(fā)展中國家，秋冬和春季為高峰。 乙肝傳染源主要是急慢性乙型肝炎患者，可通過各種體液傳播。凡未感染過乙肝，也未進(jìn)行乙肝免疫者均易感。 丙型肝炎病人極其攜帶者是主要傳染源，主要通過血液及血液制品傳播。凡未感染過HCV者均易感，我國發(fā)病率為1.0%～3.1%，屬于高發(fā)區(qū)。,流行病學(xué),丁型肝炎傳染源是丁肝患者和HDV攜帶者，主

5、要是輸血和應(yīng)用血制品，日常生活接觸也有可能，易感者為HBsAg陽性者。從未感染乙肝者不會單獨(dú)感染HDV。 兩性均可發(fā)病，HBsAg陽性者以男性為多，男女之比為9∶1，而HBsAg陰性者以女性為多，男女之比為1∶4。HBsAg陽性慢性活動性肝炎發(fā)病年齡較大，以40～50歲多見，HBsAg陰性慢性活動性肝炎以30～40歲多見。本病多以消化道癥狀為早期表現(xiàn)，但也有的病人先以肝外癥狀起病，HBsAg陰性病人以肝外癥狀起病更為多見。,病

6、因,1.甲型肝炎病毒(HAV) 為核糖核酸病毒(RNA)，許多特征與腸道微核糖核酸病毒相似,屬于微核糖核酸病毒科，腸型病毒屬T2型，病毒直徑27～32nm，呈對稱20面體。電鏡下可見空心和實(shí)心兩種顆粒，前者無核酸，染色可通透，后者含核酸，染色不通透，兩者在免疫學(xué)上無區(qū)別。用福爾馬林、氯、紫外線，加熱98℃一分鐘可使之滅活。 2.乙型肝炎病毒(HBV) 為一種脫氧核糖核核糖核酸(DNA)病毒。電鏡觀察有球狀顆粒(直徑22nm)、

7、柱狀或管狀顆粒(直徑22nm,長約230nm)及Dane顆粒(直徑42～45nm)，它由外殼及內(nèi)核組成一個完整的乙肝病毒。,病因,病毒顆?？煞职霛M型、部分半滿型及中空型，后兩型屬缺陷變種。該病種具有三種抗原抗體系統(tǒng)，即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎表面抗體(Anti-HBS)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙型肝炎E抗體(Anti-HBE)、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)、乙型肝炎核心抗體(Anti-HBC)。完整的HBV-D

8、NA基因組是由3200～3300個含氮堿基對組成的，呈環(huán)狀，部分雙鏈小分子DNA含有一條長鏈(負(fù)鏈) 和一條短鏈(正鏈)。完整的長鏈除固定點(diǎn)有缺口外，其長度恒定，而不完整的短鏈長度不恒定。,病因,負(fù)鏈的核苷酸序列有4個開放的編碼區(qū)，分別命名為S、C、P、X區(qū)，各帶一個啟動密碼子和一個終止密碼子，各區(qū)均有不同特性。 3.丙型肝炎病毒(HCV) 屬黃病毒類，直徑50～60nm，外殼含脂類，對氯仿敏感，分子量為13724～13733

9、D。 4.丁型肝炎病毒(HDV) 為一直徑35～37nm的缺陷性病毒。外部被具有HBsAg的外殼所包裹，內(nèi)部含有丁型肝炎抗原(HDAg)和HDV-RNA。HDV-RNA的正負(fù)兩條核苷酸鏈均帶有遺傳信息，可各自表達(dá)。位于基因組互補(bǔ)股的開讀框架5(ORF5)能編碼一個由215個氨基酸組成的多肽即HDAg。,病因,HDAg是一種核蛋白，能耐熱和酸，但易被蛋白酶和堿滅活。HDV的裝配必須依賴于HBsAg的合成，它的復(fù)制與表達(dá)也必須有H

10、BV的存在，因此HDV與HBV是同時混合感染，故易導(dǎo)致HBV感染的慢性化，但HDV對HBV感染的慢性協(xié)同作用尚不清楚，目前證實(shí)單純HDV很少單獨(dú)致病。 5.戊型肝炎病毒(HEV) 為環(huán)狀病毒科的一個新屬，為圓環(huán)狀顆粒(直徑為30～32nm)，無外殼，有圓形突起和缺口，病毒基因組為8.51KD正鏈單雙RNA病毒，約有7600個核苷酸。用分子克隆技術(shù)證實(shí)來自世界不同地區(qū)的HEV為單一型毒株。,病因,基因組合有3個部分重疊的開讀框架

11、(ORF)，分別為ORF1編碼非結(jié)構(gòu)蛋白；ORF2編碼蛋白有7個抗原決定簇；ORF3編碼蛋白的堿基氨基酸含量很高，可能合成核殼蛋白。,發(fā)病機(jī)制,目前認(rèn)為肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后，其肝細(xì)胞損害和肝外病變是機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)造成的。免疫反應(yīng)包括抗病毒免疫和對肝細(xì)胞的自身免疫。前者是指對病毒抗原的細(xì)胞免疫和體液免疫，后者是因T細(xì)胞和B細(xì)胞間功能協(xié)調(diào)紊亂而產(chǎn)生的針對自身靶抗原的免疫反應(yīng)。 1.細(xì)胞免疫缺損 細(xì)胞免疫缺損是病毒

12、抗原持續(xù)存在，并在宿主細(xì)胞內(nèi)反復(fù)復(fù)制和繁殖，導(dǎo)致慢性病毒感染的因素。臨床實(shí)踐已證實(shí)，殺傷性T細(xì)胞與已受乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞表面HBsAg的免疫反應(yīng)，不但可破壞肝細(xì)胞，而且能激發(fā)自身免疫反應(yīng)，使慢性活動性肝炎病人的肝細(xì)胞反復(fù)破壞。,發(fā)病機(jī)制,目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，慢性活動性肝炎的肝細(xì)胞損傷與淋巴細(xì)胞毒作用有密切關(guān)系，它是由于致敏淋巴細(xì)胞對肝細(xì)胞表面的HBsAg或肝特異脂蛋白(LSP)的免疫反應(yīng)所造成的，這種免疫病理反應(yīng)也可能是針對正常肝

13、細(xì)胞膜抗原，而不是針對乙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞。部分HBsAg陰性病人細(xì)胞毒反應(yīng)陽性、T細(xì)胞亞群不平衡和抑制性T細(xì)胞功能下降，是HBsAg陰性自身免疫性慢性活動性肝炎形成的主要原因。 2.體液免疫因素Alberti 1977年發(fā)現(xiàn)時只有1/3HBsAg陽性的病人，T細(xì)胞對包裹有HBsAg的靶細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，而且細(xì)胞毒指數(shù)明顯低于急性肝炎，這說明慢性活動性肝炎的發(fā)病機(jī)制并不是以一種細(xì)胞免疫所能解釋的，它還涉及到體液免疫和其他因

14、素。,發(fā)病機(jī)制,體液免疫的致病作用主要是與乙型肝炎病毒相關(guān)的幾種抗原-抗體復(fù)合物，即與HBsAg-抗HBS、HBeAg-抗HBE及HBcAg-抗HBC三大抗原-抗體系統(tǒng)有關(guān)，還與其他自身抗原-抗體免疫復(fù)合物的炎癥反應(yīng)有關(guān)。 乙型肝炎病毒感染后體內(nèi)形成的免疫復(fù)合物，就其存在部位的不同,可分為細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種。前者抗原多數(shù)為該種病毒及其相關(guān)抗原，大多存在于血循環(huán)中(即CIC)，后者抗原多為HBsAg、HBcAg或LSP，位于細(xì)胞

15、膜表面，也可位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)和細(xì)胞核內(nèi)。,發(fā)病機(jī)制,各種性質(zhì)的CIC形成后，其命運(yùn)主要取決于復(fù)合物的大小。大顆粒的CIC不論結(jié)合補(bǔ)體與否，最終均被肝臟庫普弗細(xì)胞所吞噬，但小顆粒CIC不易被吞噬清除，其中19SCIC還可穿過通透性增加的血管內(nèi)膜沉積到血管基膜上，通過補(bǔ)體介導(dǎo)而損傷組織。肝細(xì)胞內(nèi)的HBsAg、HBcAg和細(xì)胞膜LSP等復(fù)合物，不僅可通過結(jié)合補(bǔ)體溶解細(xì)胞，而且可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而導(dǎo)致肝細(xì)胞損害?，F(xiàn)把慢性活動性肝炎出

16、現(xiàn)的各種免疫復(fù)合物引起組織損傷的機(jī)制列表簡要總結(jié)如下(表1)：,發(fā)病機(jī)制,3.免疫調(diào)節(jié)和遺傳因素 Eddleston的免疫調(diào)節(jié)學(xué)說日益受到重視。該學(xué)說強(qiáng)調(diào)T細(xì)胞和B細(xì)胞的協(xié)調(diào)作用，把細(xì)胞免疫、體液免疫及對病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反應(yīng)有機(jī)地統(tǒng)一起來，其中T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量以及其間功能協(xié)調(diào)紊亂，是產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的重要基礎(chǔ)。此外，宿主血清中尚有E-玫瑰花抑制因子(RIF)、肝浸出液(LEX)和低密度脂蛋白等具有分子免疫調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)。R

17、IF是由肝細(xì)胞合成釋放的，在免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中起反饋調(diào)節(jié)作用，它的存在與肝炎慢性化密切相關(guān)。,發(fā)病機(jī)制,LEX由肝細(xì)胞損傷后釋出，能夠抑制淋巴細(xì)胞對PHA和同種基因細(xì)胞的刺激反應(yīng)及DNA的合成，因此認(rèn)為LEX有抑制宿主效應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影響慢性活動肝炎的發(fā)生，這是因?yàn)樗捎绊懸种菩訲細(xì)胞功能，抑制性T細(xì)胞(Ts細(xì)胞)對它的敏感性要比TH細(xì)胞高9倍。這些分子調(diào)節(jié)因素必須通過細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用。因此，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)

18、所起的作用更為重要。宿主體內(nèi)有抑制性巨噬細(xì)胞、抑制性B細(xì)胞及抑制性T細(xì)胞，它們不僅能與分子免疫調(diào)節(jié)間相互制約，并且可通過抑制細(xì)胞本身所分泌的抑制因子而擴(kuò)大免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。,發(fā)病機(jī)制,因此，在肝細(xì)胞損傷過程中，兩者可相互影響。抑制性T細(xì)胞功能低下除了與病毒抗原持續(xù)存在和免疫失調(diào)有關(guān)外，還與遺傳因素有關(guān)。在遺傳免疫研究過程中發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞上有一種結(jié)構(gòu)，不受控于Ig基因，而受控于人類第6號染色體上的HLA-D位點(diǎn)。這可能與T細(xì)胞上有特異性抗原受體

19、有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種自身免疫病與HLA上的等位基因有關(guān)，慢性活動性肝炎中HLA-AT和B8的發(fā)生率明顯增高?，F(xiàn)已證實(shí)，不論HBsAg陰性還是陽性的慢性活動性肝炎，其HLA-B8的頻率均很高，尤其是HBsAg陰性的慢性活動性肝炎，HLA-B8頻率更高。,發(fā)病機(jī)制,器官特異性自身免疫病都屬B8關(guān)聯(lián)病。近年來，國外陸續(xù)報道，在白種人中發(fā)現(xiàn)慢性活動性肝炎與HLA相關(guān)的抗原有A1，B8、DW3和DRW3等；日本人則以A1、B13、BW22及單倍型A

20、9、BW35等與慢性活動性肝炎相關(guān)。上述結(jié)果表明，不同人種與慢性活動性肝炎相關(guān)的HLA-A、B抗原不盡相同，這說明HLA-A、B抗原本身不完全是造成慢性活動性肝炎的直接原因。 總之，造成慢性活動性肝炎組織損害等一系列免疫病理反應(yīng)的過程可能是： ①T、B細(xì)胞功能紊亂。,發(fā)病機(jī)制,②效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。③乙型肝炎病毒免疫復(fù)合物引起的損傷。④自身抗原的存在，其中LSP是主要的靶抗原。⑤分子和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與。⑥在不

21、同程度上與某些HLA抗原遺傳基因相關(guān)。 4.藥物性慢性活動性肝炎 可能與藥物過敏或中毒有關(guān)。國外報道用酚酞類導(dǎo)瀉藥物能引起本??；停藥后則好轉(zhuǎn)，再用藥又復(fù)發(fā)。另外也有人報道異煙肼、甲基多巴等可致本病。但在我國由藥物引起本病者很少見。 5.病理 (1)肝組織改變：,發(fā)病機(jī)制,以小葉周圍變化為主，具有門脈周圍性肝炎的特征。 ①活動期： 肝細(xì)胞有明顯變性、腫脹、蠶噬狀壞死，呈小片狀分布，亦稱“碎片狀壞死”

22、，嚴(yán)重時可出現(xiàn)亞大塊壞死，并伴有明顯“淤膽”。小葉周圍殘存的肝細(xì)胞常呈腺樣排列，被纖細(xì)的纖維所隔離或包繞，使肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有小膽管增生和纖維組織增生，有黃疸者常伴有明顯“淤膽”。匯管區(qū)炎癥逐漸擴(kuò)大，最后肝小葉的限板也遭到破壞。,發(fā)病機(jī)制,②靜止期： 肝細(xì)胞變性、壞死減輕，但限板破壞仍存在，肝細(xì)胞再生明顯，有假小葉形成。匯管區(qū)及壞死灶內(nèi)網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增多，并向肝實(shí)質(zhì)內(nèi)發(fā)展，形成橋形

23、或星形纖維化。匯管區(qū)內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤，小膽管增生仍明顯，并有成堆分布的多核巨細(xì)胞，呈肉芽腫樣改變，故部分病例最后可演變成肝硬化。 (2)肝外組織改變： 本病除肝組織改變外，還可侵犯機(jī)體多個器官系統(tǒng)。 ①腎臟： 本病病人的腎臟可呈腎小球腎炎改變，尤以膜性腎小球腎炎為多見。,發(fā)病機(jī)制,②血管： 近年來已肯定HBsAg陽性的慢性活動性肝炎可伴有結(jié)節(jié)性多動脈炎，病理檢查可見小動脈壁上類纖維蛋白壞死及血管周

24、圍炎。免疫熒光檢查可見血管壁上有不同程度的HBsAg、IgM、IgG及C3沉積，因而提出免疫復(fù)合物可能是血管損傷的原因。 ③關(guān)節(jié)和皮膚： 部分病人可發(fā)生關(guān)節(jié)炎，其中有些病人血清中可出現(xiàn)冷沉淀物，含有C3～C5、IgG、IgM免疫復(fù)合物。有的病人可出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜炎，但炎性細(xì)胞很少。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)滑膜細(xì)胞內(nèi)有4×10-9mm～6×10-9mm的顆粒。,發(fā)病機(jī)制,皮損的病理改變?yōu)榉翘禺愋匝装Y，這也是由免疫復(fù)合物

25、所造成的。 ④淋巴結(jié)及脾臟： 在顯微鏡下可以見到淋巴結(jié)和脾生發(fā)中心活躍，脾小動脈壁發(fā)生透明變性，免疫熒光證明上述組織中有HBsAg沉積，還伴有IgG、IgM，偶有病毒、免疫球蛋白、補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物。,臨床表現(xiàn),兩性均可發(fā)病，HBsAg陽性者以男性為多，男女之比為9∶1，而HBsAg陰性者以女性為多，男女之比為1∶4。HBsAg陽性慢性活動性肝炎發(fā)病年齡較大，以40～50歲多見，HBsAg陰性慢性活動性肝炎以30～

26、40歲多見。本病多以消化道癥狀為早期表現(xiàn)，但也有的病人先以肝外癥狀起病，HBsAg陰性病人以肝外癥狀起病更為多見。 1.肝病表現(xiàn) 分為輕型和重型，輕型者病情進(jìn)展緩慢，常見癥狀為無力、食欲減退、右上腹不適及肝區(qū)隱痛、腹脹、腹瀉、體重減輕、低熱、頭暈和失眠等，多無黃疸。,臨床表現(xiàn),嚴(yán)重者除上述癥狀外，還可出現(xiàn)持續(xù)性或進(jìn)行性黃疸。皮膚有色素沉著，面色黝黑，在面、頸、胸和臂部可見蜘蛛痣，有肝掌和皮下出血點(diǎn)。肝臟常腫大，質(zhì)地較硬，有觸痛

27、和叩擊痛。脾可觸及，甚至呈進(jìn)行性腫大。重型者還可出現(xiàn)腹水、下肢水腫，并有出血傾向，以皮下出血、齒齦出血、鼻出血、子宮出血、胃腸出血為常見。 2.肝外表現(xiàn) (1)關(guān)節(jié)癥狀： 受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)為多個或單個關(guān)節(jié)，呈對稱性或非對稱性、游走性或持續(xù)性紅、腫、熱、痛及功能障礙，可伴有關(guān)節(jié)腔積液，但未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)變形。,臨床表現(xiàn),產(chǎn)生關(guān)節(jié)癥狀的主要原因是免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體而造成局部炎性反應(yīng)。 (2)腎臟病變： 表現(xiàn)有膜增殖

28、性腎炎、局灶性腎炎或腎病綜合征的特征。當(dāng)本病發(fā)生結(jié)節(jié)性多動脈炎時，腎臟病變進(jìn)行性加劇，可逐漸發(fā)展為慢性腎炎，最后導(dǎo)致慢性腎功能衰竭，并伴有高血壓及體內(nèi)電解質(zhì)失調(diào)。腎小管受累時，可出現(xiàn)腎小管性酸中毒。 (3)舍格倫綜合征。 (4)結(jié)節(jié)性多動脈炎： 系由HBsAg-抗HBS復(fù)合物造成，其臨床表現(xiàn)為原因不明的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、肌痛、皮疹、蕁麻疹、中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)病變、高血壓、血嗜酸粒細(xì)胞增多、氮質(zhì)血癥、肝功能異

29、常。,臨床表現(xiàn),(5)心臟病變： 表現(xiàn)為心肌炎、心包炎、傳導(dǎo)阻滯及冠狀動脈供血不足等，可引起心悸、呼吸困難、心絞痛樣胸痛，偶爾可出現(xiàn)阿-斯綜合征及心肌梗死。 (6)血液系統(tǒng)改變： 有質(zhì)和量兩方面變化。量的改變比較常見，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、全血減少和再生障礙性貧血。質(zhì)的改變較少見，如出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞、巨幼紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞壽命縮短和溶血性貧血等。 (7)皮膚改變： 除可見皮膚蜘蛛痣外，尚可出

30、現(xiàn)皮膚瘙癢癥、脫屑、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、花紋、紫紋、痤瘡、硬皮癥、皮膚松垂癥、面部蝶形紅斑、對日光及藥物過敏、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑、禿發(fā)和體毛減少等。,臨床表現(xiàn),目前認(rèn)為一些特異性皮疹系皮膚過敏性血管炎所致，皮膚病變與肝病有直接聯(lián)系，故稱之為“肝-皮綜合征”。黏膜病變表現(xiàn)為口腔潰瘍，主要有三種形式： ①煙酸缺缺乏樣口炎；②口瘡樣潰瘍；③在充血的口腔黏膜上出現(xiàn)散在性淺潰瘍。 (8)神經(jīng)系統(tǒng)病變： 除肝性

31、腦病外，尚可表現(xiàn)中樞神經(jīng)異常，如癲癇樣抽搐、顱內(nèi)壓增高、蛛網(wǎng)膜下腔出血、輕度偏癱伴有偏身感覺低下、錐體外系統(tǒng)平衡障礙及腦神經(jīng)麻痹等。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害有末梢神經(jīng)炎，感覺與運(yùn)動神經(jīng)均可受累，也可表現(xiàn)為復(fù)合性單神經(jīng)元炎，呈非對稱性分布。,臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)損害是由循環(huán)免疫復(fù)合物沉積所造成的，但細(xì)胞免疫損傷作用對神經(jīng)系統(tǒng)病變也起重要作用。 (9)內(nèi)分泌代謝異常： 代謝方面障礙主要為糖代謝異常，有的可表現(xiàn)為低血糖發(fā)作及糖尿病，后者

32、有多飲、多食、多尿、消瘦和糖尿。 (10)肺部病變： 可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，出現(xiàn)劇烈咳嗽，遷延不愈，但痰少，胸痛明顯。病情惡化期可出現(xiàn)胸腔積液。,并發(fā)癥,可并發(fā)進(jìn)行性腫大，重型者可出現(xiàn)腹水，并有出血傾向、關(guān)節(jié)腔積液、慢性腎炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、慢性腎功能衰竭、心肌炎、心包炎、全血減少、再生障礙性貧血。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血常規(guī)及血沉 血小板和白細(xì)胞降低較為常見，少數(shù)病人有正色素性貧血，偶見網(wǎng)織紅細(xì)胞下降。 2.尿常規(guī)

33、 可見有蛋白尿、血尿、管型尿；有腎小管酸中毒者尿pH大于6.6，尿膽素和尿膽原可為陽性。血沉沉降率增快。 3.生化學(xué)檢查 轉(zhuǎn)氨酶常持續(xù)顯著增高，有時谷草轉(zhuǎn)氨酶高于谷丙轉(zhuǎn)氨酶。血清膽紅素常升高。絮濁試驗(yàn)持續(xù)陽性，白蛋白降低，球蛋白升高，白蛋白與球蛋白比例倒置。凝血酶原時原時間常延長，蛋白電泳可見γ球蛋白明顯升高。,實(shí)驗(yàn)室檢查,磺溴酞鈉明顯潴留。在非活動期，肝功能試驗(yàn)可改善或在正常范圍內(nèi)，堿性磷酸酶可升高。 水腫嚴(yán)重或較長

34、時間服用利尿藥者，血鈉、血鉀可偏低；有慢性腎功能衰竭者，血鈉及血鉀升高。血NPN、BUN升高，肌酐升高。腎小管酸中毒病人血鈣、血磷、血鉀偏低、血氯偏高。 4.免疫學(xué)檢查 (1)特異性免疫檢查： ①甲型肝炎： A.HAV-IgM抗體： 是目前公認(rèn)的診斷急性甲型肝炎最可靠、最敏感的方法。HAV-IgM陽性提示急性HAV感染。,實(shí)驗(yàn)室檢查,B.HAV或其他抗原： 在糞便中檢出HAV或其抗原即可視為急

35、性感染。C.HAV-RNA可用肝組織及其他組織中HAV-RNA的檢測，此法敏感、快速。 ②乙型肝炎： 可用各種不同方法，檢測血清中HBsAg、抗HBS、HBeAg、抗HBE、HBcAg、抗HBC，對判定有無乙型肝炎感染有重大意義。DNA-p及PHSA受體測定對確定乙型肝炎病人體內(nèi)有無HBV復(fù)制有很大價值。高滴度抗HBC-IgM陽性有利于急性乙型肝炎的診斷。有人用基因工程方法獲得HBsAg的前S1和前S2基因。,實(shí)驗(yàn)室

36、檢查,用組織化學(xué)及同相放射免疫測定可研究急慢性乙型肝炎患者中前S抗原在肝細(xì)胞中的定位，在有HBV復(fù)制的肝組織中常含有HBsAg的前S1和前S2，血清中可測定抗前S1和抗前S2，前者于潛伏期即出現(xiàn)，后者在病毒復(fù)制終止前出現(xiàn)。故抗-前S1陽性可作為急性乙型肝炎的早期診斷指標(biāo)，抗-前S2可作為肝炎恢復(fù)的指標(biāo)。 ③丙型肝炎： 丙型肝炎常有賴于排除甲型、乙型、戊型及其他病毒(CMV、EBV)而診斷，血清抗HCV-IgM和(或)

37、HCV-RNA陽性，可確診。,實(shí)驗(yàn)室檢查,④丁型肝炎： 丁型肝炎的血清學(xué)診斷有賴于抗HDV-IgM陽性，或HDAg或HD-VcDNA雜交陽性；肝組織中HDAg陽性或HD-VcDNA雜交陽性可確診。 ⑤戊型肝炎： 戊型肝炎的確診有賴于血清抗HEV-IgM陽性或免疫電鏡在糞便中見到30～32nm病毒顆粒。 (2)非特異性免疫檢查： ①免疫球蛋白檢測： 可見IgG顯著升高，IgM和IgA輕度到

38、中度升高。它們的升高與多克隆γ球蛋白升高平行，其升高或下降意味著病情惡化或緩解。,實(shí)驗(yàn)室檢查,②細(xì)胞免疫測定： 多數(shù)患者細(xì)胞免疫試驗(yàn)呈不同程度的降低，如E玫瑰花結(jié)試驗(yàn)，PHA淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)均可降低。細(xì)胞免疫降低與疾病慢性化的程度平行。 ③補(bǔ)體測定： 總補(bǔ)體(CH50)、C3降低見于大多數(shù)患者。 ④自身抗體： A.類風(fēng)濕因子(IgM-RF)陽性率為10%～20%。B.抗核抗體陽性率高達(dá)20%～50

39、%。C.抗平滑肌抗體陽性率為40%～80%。D.抗線粒體抗體陽性率為10%～50%。E.抗DNA抗體陽性率為30%～40%。F.狼瘡細(xì)胞陽性率10%～20%。,實(shí)驗(yàn)室檢查,G.ENA抗體20%～50%陽性，其中多數(shù)為SSA/Ro、SSB/La陽性，少數(shù)為SSA/Ro、SSB/La、RNP/Sm均為陽性。,其他輔助檢查,1.X線檢查 肺部可見間質(zhì)纖維化，肺紋理呈網(wǎng)狀，并可有少量胸腔積液、胸膜增厚、心包積液及心肌炎改變。 2.心電

40、圖檢查 多出現(xiàn)竇性心動過速，也可出現(xiàn)其他多種心律失常、心肌炎、左室肥大、低電壓等。,診斷,本病的診斷依據(jù)為： ①有肝炎病史，病程接近或超過一年。②經(jīng)?；蚍磸?fù)出現(xiàn)乏力、肝痛和腹脹等癥狀，一般健康狀況和勞動能力減退。③肝大伴有質(zhì)地改變和壓痛。④無其他原因可解釋的進(jìn)行性脾大或蜘蛛痣、肝掌等。⑤肝功能檢查反復(fù)或持續(xù)異常。⑥HBsAg測定大多為陽性。有些病例雖有明顯癥狀和體征，而肝功能試驗(yàn)仍可正常，可造成診斷上的困難。因此，對病情必須進(jìn)

41、行動態(tài)觀察，綜合臨床表現(xiàn)、輔助檢查、病理等各方面材料，全面考慮，才能作出診斷。,診斷,慢性活動性肝炎根據(jù)血清HBsAg檢測情況，又可分兩種類型： ①HBsAg陽性慢性活動性肝炎。②HBsAg陰性慢性活動性肝炎(即狼瘡樣肝炎或自身免疫性肝炎)。這兩型的鑒別要點(diǎn)見表2。,鑒別診斷,本病需與下列疾病鑒別： 1.急性肝炎 起病與本病很相似。急性肝炎預(yù)后良好，很少超過10周病情就有改善，而本病常有多系統(tǒng)損害癥狀，絮狀試驗(yàn)和球

42、蛋白持續(xù)陽性，血清內(nèi)有自身抗體，可助鑒別，必要時可作肝臟活檢。 2.慢性遷延性肝炎 本病輕型病例或緩解期病例的臨床、生化甚至組織病理改變，均與慢性遷延性肝炎很相似，須長期密切隨訪，積累較多的臨床、生化、免疫學(xué)資料，進(jìn)行綜合分析，才能作出判斷。兩者主要鑒別見表3。,鑒別診斷,3.自身免疫性疾病 本病有時需與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相鑒別。系統(tǒng)性紅斑狼瘡雖有多系統(tǒng)損害表現(xiàn)，但肝臟的臨床和病理改變與慢性活動性肝

43、炎有所不同，必要時可作肝穿刺以資鑒別。在血清中找到Sm抗體，為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特征性發(fā)現(xiàn)。慢性活動性肝炎若有關(guān)節(jié)癥狀和類風(fēng)濕因子陽性，須與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相鑒別，但后者一般無活動性肝病表現(xiàn)。本病有時可與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重疊。 4.原發(fā)性膽汁性肝硬化 多見于40～60歲女性，在病程早期甚至在黃疸前期便出現(xiàn)全身瘙癢、高膽固醇血癥、堿性磷酸酶顯著升高等，多數(shù)病例線粒體抗體陽性，而這些表現(xiàn)本病則少見。,鑒別診斷,另外，原發(fā)性膽汁性肝硬化對激

44、素等免疫抑制劑治療反應(yīng)不及本病顯著。 5.肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病) 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，常有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，有時臨床表現(xiàn)可與本病相似。但90%肝豆?fàn)詈俗冃圆∪说慕悄た梢娪蠯-F環(huán)，血清銅藍(lán)蛋藍(lán)蛋白、血銅和尿銅多有增加，但無血清免疫和細(xì)胞免疫異常。 6.藥物肝病 有用藥史，如曾服用過酚酞類、甲基多巴等藥物。起病一般緩慢，消化道癥狀較輕，常伴有過敏性表現(xiàn)，如皮疹、嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)高，特異性淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性

45、，HBsAg呈陰性。,治療,1.一般治療 活動期需住院治療與臥床休息，宜進(jìn)易消化、維生素豐富、熱量足夠的飲食，待病情好轉(zhuǎn)后可適當(dāng)活動。進(jìn)食不易過多，以維持正常營養(yǎng)狀態(tài)和體重為原則。進(jìn)食過多和少動可導(dǎo)致肥胖和高脂血癥，甚至脂肪肝。 2.全身治療 包括保肝藥物、免疫抑制劑、免疫促進(jìn)劑等。 (1)保肝藥物： 有化學(xué)藥品和中草藥制劑兩類。 ①化學(xué)藥品： 可用大量維生素C、肌苷、維丙胺、復(fù)合磷酸酯酶等。轉(zhuǎn)氨

46、酶長期升高伴有糖代謝紊亂者，可試用胰島素葡萄葡萄糖療法；有脂肪代謝紊亂者，可用肌醇等。,治療,水飛薊賓(益肝靈)每天6片，分3次口服，既可改善肝功能，又能抑制肝臟纖維化，療效較好。 ②中草藥制劑： 治療本病有效的中草藥種類很多，以下列舉數(shù)種有效的制劑： A.黃芩甙片： 是從黃芩根中提取的黃酮類有效成分，有清熱解毒、抗炎和抗過敏作用。副作用僅有輕度消化道反應(yīng)。每次2片，3次/d，適用于轉(zhuǎn)氨酶長期升高而其升

47、高幅度較低的病人。 B.五味子： 現(xiàn)知其有效成分為五味子酯甲、乙、丙、丁，對降低轉(zhuǎn)氨酶有較好效果，但遠(yuǎn)期療效較差，停藥后轉(zhuǎn)氨酶常有反跳現(xiàn)象。,治療,部分病人服藥后有輕度胃痛、反酸、上腹部不適等，加用堿性藥物可使胃腸反應(yīng)減輕。該藥不適用于慢性活動性潰瘍和脂肪代謝紊亂的病例。劑量為五酯膠丸2次/d，每次2粒；五酯片每次3片，3次/d。 C.垂盆草： 其有效成分為垂盆草甙，有清熱利濕解毒作用。該藥遠(yuǎn)期療效不理想

48、，停藥后轉(zhuǎn)氨酶有反跳現(xiàn)象，故須緩慢停藥，以免轉(zhuǎn)氨酶反跳。劑量為每次2片，3次/d。 (2)免疫抑制劑： ①糖皮質(zhì)激素： 具有非特異性抗炎和免疫抑制作用。,治療,由于激素抑制體內(nèi)抗體產(chǎn)生，可能招致HBsAg攜帶狀態(tài)及其他副作用，故應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。其適應(yīng)證為： A.HBsAg陰性，自身免疫反應(yīng)表現(xiàn)嚴(yán)重，有多器官系統(tǒng)損害者。B.組織學(xué)證實(shí)為慢性活動性肝炎，臨床癥狀明顯，轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)10周升高和γ球蛋白增高者

49、。激素劑量一般宜較小或中等劑量，潑尼松或潑尼松龍每天20～40mg，分3～4次口服。病情緩解后可逐步減量，繼以維持量。潑尼松或潑尼松龍每天5～10mg。6個月到1年以上為一療程。,治療,②硫唑嘌呤： 為巰嘌呤(6-巰基嘌呤)的衍生物，有阻斷DNA的合成作用，從而可抑制免疫球蛋白和T細(xì)胞增殖。該藥應(yīng)用的指征為： A.用激素后有嚴(yán)重反應(yīng)者。B.同時伴有糖尿病而不宜用激素者。C.單用激素不能控制癥狀者。劑量開始每天用1.5

50、mg/kg，用藥期間須定期復(fù)查血象、肝功能和腎功能。目前多主張與激素聯(lián)合使用，每天用硫唑嘌呤50mg加潑尼松龍30mg，顯效后潑尼松龍應(yīng)減至維持量，每天用10mg，或用硫唑嘌呤50mg加潑尼松龍10mg，其療效與20mg潑尼松龍相同。,治療,③青霉胺： 含硫基氨基酸，有抑制病理性體液免疫反應(yīng)作用，也可減少免疫復(fù)合物在補(bǔ)體參與下造成的肝組織損害?？刹捎眠f增法，開始每次100mg，3次/d，以后劑量逐漸增加，約每周增加300mg，直

51、至最大維持量每天900～1200mg。肝功能改善后，再逐步減量，3次/d，每次100～200mg，6～9個月為一療程。 ④其他： 氯喹每次0.25g，2次/d，2～4周為一療程，療效較差，副作用也較大。 (3)免疫促進(jìn)劑： 能使機(jī)體細(xì)胞免疫功能低下恢復(fù)到正常水平，清除病毒，從而使病情得到恢復(fù)。,治療,現(xiàn)有的免疫促進(jìn)劑包括免疫核糖核酸、轉(zhuǎn)移因子、左旋咪唑和云芝肝泰沖劑，現(xiàn)分述如下： ①免疫核糖核

52、酸(簡稱IRNA)： 分特異性和非特異性兩大類。特異性免疫核糖核酸是從被動免疫的馬、羊脾和淋巴結(jié)提取制成的乙型肝炎免疫核糖核酸，其主要作用是傳遞特異性免疫信息，即將特異性免疫功能由HBsAg免疫動物所提取的免疫核糖核酸傳遞給人，借以提高人特異性免疫作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，清除HBsAg，終止乙型肝炎慢性感染狀態(tài)。,治療,用法為每次1～2mg，每周注射1～2次，在腋窩或腹股溝淋巴結(jié)周圍皮下注射，4～6個月一療程，據(jù)報道有效率達(dá)6

53、0%以上。 從正常人周圍白細(xì)胞和脾白細(xì)胞提取的非特性免疫核糖核酸，曾用于治療HBsAg陽性的慢性活動性肝炎，應(yīng)用后80%以上病人的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、E-玫瑰花結(jié)試驗(yàn)、皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)等細(xì)胞免疫指標(biāo)上升，但HBsAg轉(zhuǎn)陰率較低。用法為每次3mg，每周1次。注射于腋窩下上臂內(nèi)側(cè)，4～6個月為一個療程。 ②轉(zhuǎn)移因子：,治療,分特異性和非特異性兩類。國外對特異性轉(zhuǎn)移因子治療慢性活動性肝炎的療效，基本上持否定態(tài)度。國內(nèi)多

54、采用正常人混合白細(xì)胞制備的非特異性轉(zhuǎn)移因子，多數(shù)病人應(yīng)用后可見T細(xì)胞功能增加。部分病人用藥后有一過性肝功能損害加重，可能是由于機(jī)體細(xì)胞免疫提高，間接促進(jìn)了B細(xì)胞體液免疫功能體引起的。如癥狀無明顯加重，可繼續(xù)使用，以后肝功能仍可正常。用法為每周1次，每次1～2U，注射于上臂部的內(nèi)側(cè)皮下，20～30周為一個療程。,治療,③左旋咪唑： 有促進(jìn)巨細(xì)胞吞噬功能和提高T細(xì)胞免疫功能的作用。用法為每周用藥2天，每天150mg，分2次口服。該藥

55、療效并不理想，可與激素聯(lián)合應(yīng)用。對HBsAg陰性的慢性活動性肝炎，療效較好。 ④云芝肝泰沖劑： 系我國獨(dú)創(chuàng)的具有較強(qiáng)免疫促進(jìn)作用的中成藥。其降酶效果好，改善肝功能迅速，為非特異性T細(xì)胞免疫促進(jìn)劑。用法為每次5g，3次/d，3個月1個療程。 (4)其他： 國外報道，干擾素誘導(dǎo)劑對HBsAg陽性的慢性活動性肝炎有一定療效，目前國內(nèi)主要用聚肌胞(PolyI∶C)誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生。,治療,干擾素可使病毒感染的

56、細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，影響病毒復(fù)制時的轉(zhuǎn)錄和翻譯，阻抑病毒蛋白合成。一般用法為每次0.5～1mg，每周2次，2周為一療程，2～4個療程即可判斷療效。初步發(fā)現(xiàn)病人HBsAg可以轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)氨酶可下降至正常。在治療期間給予大劑量維生素C，能使干擾素誘導(dǎo)劑的效率增強(qiáng)3倍。 環(huán)孢素、他克莫司已成功用于對激素治療無效的病人。 (5)對癥 因?yàn)槁曰顒有愿窝诪橐环N多系統(tǒng)損害疾病，除全身治療外，當(dāng)肝外系統(tǒng)損傷所引起的癥狀嚴(yán)重時

57、，應(yīng)及時進(jìn)行對癥治療。,治療,①關(guān)節(jié)癥狀： 可適量給予非激素類抗炎止痛劑如阿司匹林、布洛芬等，劑量宜小。 ②心肌炎嚴(yán)重時，除全身治療外，尚須酌情給予營養(yǎng)心肌的藥物如輔酶A、三磷腺苷等。 ③慢性腎功能衰竭： 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕祲褐委?，并給予糾正酸中毒的藥物及降血鉀和促進(jìn)蛋白合成的藥物等。 ④貧血嚴(yán)重時，應(yīng)適量輸血和給予興奮骨髓的藥物。 ⑤出血傾向明顯時，可給予較大劑量的維生素K。 ⑥其他

58、： 一旦發(fā)生感染，應(yīng)及時進(jìn)行有效的抗感染。,治療,在用免疫抑制劑治療期間發(fā)生感染，多為機(jī)會性感染，其病原體多為革蘭陰性桿菌，故宜用相應(yīng)的藥物治療。此外，發(fā)生肝性昏迷時，須及時進(jìn)行妥當(dāng)?shù)奶幚怼?預(yù)后,因不同病因及病情輕重而異，輕者可緩解為慢性持續(xù)性肝炎，重者可發(fā)展為肝硬化，偶可發(fā)現(xiàn)肝癌。HBsAg陰性的病例經(jīng)治療后預(yù)后較好。 影響預(yù)后的因素有酗酒、重體力勞動、繼發(fā)感染、用藥不當(dāng)、治療不及時和治療不徹底等。,預(yù)防,預(yù)防重