鹽酸戊乙奎醚對(duì)瓣膜置換術(shù)患者心肌保護(hù)作用的研究.pdf

1、背景和目的:當(dāng)前,大部分心臟外科手術(shù)都需要在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)技術(shù)支持下完成,但是CPB所引發(fā)的炎癥反應(yīng)可造成多個(gè)臟器的功能損害。體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)過(guò)程中,造成術(shù)后心臟功能損害的原因,除手術(shù)本身外,心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)也是其重要的因素。心肌缺血再灌注是典型的氧化應(yīng)激過(guò)程,同時(shí)也是炎癥反應(yīng)的過(guò)程。核轉(zhuǎn)錄因

2、子-kappaB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是心肌缺血再灌注早期激活的轉(zhuǎn)錄因子之一。心肌缺血再灌注后,在缺血缺氧、氧自由基、TNF-α、IL-1等因素刺激下,NF-κB被激活并迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核,啟動(dòng)多種基因的表達(dá),包括ICAM-1、TNF-α、E-選擇素、IL-1等,進(jìn)一步加重心肌炎癥反應(yīng),引起損傷、凋亡和壞死,嚴(yán)重影響病人的術(shù)后恢復(fù)。因此,對(duì)心內(nèi)直視術(shù)患者心臟功能的保護(hù)一直是臨床研究的重點(diǎn)。鹽酸戊乙奎醚

3、(Penehyclidine Hydrochloride)是受體選擇性抗膽堿藥,該藥對(duì)M受體亞型有選擇性且作用時(shí)間長(zhǎng),主要選擇性地作用于M1及M3受體,此類受體多存在于內(nèi)臟平滑肌和腺體,而對(duì)分布在突觸前膜及心臟的M2受體無(wú)明顯作用或作用較弱。鹽酸戊乙奎醚同其他抗膽堿類藥物一樣具有細(xì)胞保護(hù)作用,能提高細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性,穩(wěn)定溶酶體和線粒體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu),減少溶酶體的釋放,抑制花生四烯酸代謝物的產(chǎn)生和休克因子的形成,從而減輕炎癥反應(yīng)。<

4、br>　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:鹽酸戊乙奎醚能降低大鼠腦缺血再灌注后腦組織NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性,對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。而對(duì)瓣膜置換術(shù)患者心肌缺血再灌注后心肌組織NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性究竟有何影響,國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道。在此基礎(chǔ)上,本研究通過(guò)觀察鹽酸戊乙奎醚對(duì)瓣膜置換術(shù)患者心肌組織NF-κB轉(zhuǎn)錄活性及血漿TNF-α、sICAM-1表達(dá)水平的變化,探討其對(duì)瓣膜置換術(shù)患者的心肌保護(hù)作用,并探討其作用的可能機(jī)制。
　　材料與方法:擇期CPB下行

5、主動(dòng)脈瓣、二尖瓣雙瓣瓣膜置換術(shù)患者60例,ASAⅡ~Ⅲ級(jí),年齡18~65歲,體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±20％的范圍內(nèi),無(wú)肝、腎、肺功能障礙和其它炎性疾病,心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)大于40％,術(shù)前、術(shù)中不使用糖皮質(zhì)激素和其它免疫抑制藥物。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)、鹽酸戊乙奎醚組1(P1組)、鹽酸戊乙奎醚組2(P2組),每組20例。術(shù)前肌肉注射東莨菪堿0.3mg和嗎啡8~10mg,麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射咪唑安定0.05 mg·kg-1、依托咪酯0.2mg

6、·kg-1、芬太尼10μg·kg-1、哌庫(kù)溴銨0.1mg·kg-1,術(shù)中芬太尼(10~20μg)·kg-1、丙泊酚(6~8)mg·kg-1·h-1,哌庫(kù)溴銨(0.02~0.04)mg·kg-1·h-1維持麻醉。體外循環(huán)采用科威膜式氧合器,乳酸林格氏液和羥乙基淀粉溶液預(yù)充,術(shù)中靜脈注射肝素400 U·kg-1,維持ACT不小于480s。心肌保護(hù)采用順行灌注4:1高鉀冷血心臟停跳液,轉(zhuǎn)流中鼻咽溫控制在(28~32)℃,灌注流量為(2.0~2

7、.5)L·min-1·m-2。P1組、P2組分別在切皮即刻由中心靜脈注入鹽酸戊乙奎醚0.05 mg·kg-1和0.1mg·kg-1(均以生理鹽水稀釋至10ml),C組則給與等容量生理鹽水。三組患者分別于CPB前(T1)、主動(dòng)脈阻斷后30 min(T2)、主動(dòng)脈開放后30min(T3)剪取未被結(jié)扎或鉗夾的右心耳組織,石蠟切片HE染色后做心肌組織病理學(xué)觀察,NF-κB轉(zhuǎn)錄活性用SP法進(jìn)行免疫組化染色分析,同時(shí)在這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)及主動(dòng)脈開放后4h

8、(T4)、24h(T5)抽取橈動(dòng)脈血3ml,用ELISA法測(cè)定血漿sICAM-1及TNF-α濃度,觀察圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)改變并記錄術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間。所得數(shù)據(jù)采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,均數(shù)間比較采用方差分析,兩兩比較采用q檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以α=0.05為顯著性水準(zhǔn)。
　　結(jié)果:1.三組患者年齡、體重、性別構(gòu)成比、左室射血分?jǐn)?shù)、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈

9、阻斷時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　2.三組患者各時(shí)間點(diǎn)HR變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與T1比較,三組患者M(jìn)AP于T3-T5時(shí)升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與T1比較,三組患者CVP于T3-T5時(shí)升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與T1比較,三組患者CVP于T2時(shí)降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
　　3.三組患者術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間及心臟自動(dòng)復(fù)跳率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0

10、.05)。
　　4.血漿TNF-α組內(nèi)比較:與T1相比,三組患者血漿TNF-α水平T3時(shí)開始升高、T5時(shí)達(dá)峰值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1、P2組血漿TNF-α水平T3-T5時(shí)均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。P1組、P2組各時(shí)間點(diǎn)血漿TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　5.血漿sICAM-1組內(nèi)比較:與T1相比,三組患者血漿sICAM-1水平T3時(shí)開始升高、T4時(shí)

11、達(dá)峰值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1組、P2組血漿sICAM-1水平在T3-T5時(shí)均下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。P1組、P2組各時(shí)間點(diǎn)血漿sICAM-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　6.心肌組織病理學(xué)改變C組患者心肌組織大部分區(qū)域細(xì)胞腫脹、壞死、橫紋模糊不清或消失,而P1、P2組心肌組織損傷較輕。
　　7.心肌組織NF-κB轉(zhuǎn)錄活性組內(nèi)比較:與T1比較,三組患者NF-

12、κB轉(zhuǎn)錄活性T2、T3時(shí)均升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間比較:與C組相比,P1組、P2組NF-κB轉(zhuǎn)錄活性在T2、T3時(shí)明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);P1組、P2組各時(shí)間點(diǎn)NF-κB轉(zhuǎn)錄活性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　結(jié)論:1.心臟瓣膜置換術(shù)中體外循環(huán)介導(dǎo)的心肌缺血再灌注過(guò)程,可引起心肌組織NF-κB的激活及血漿TNF-α、sICAM-1表達(dá)水平的升高,從而導(dǎo)致心肌損傷。
　　2.鹽酸