單核細胞趨化蛋白誘導蛋白-1對白介素-2的負向調(diào)控作用及其機制探討.pdf

1、白細胞介素2(IL-2)是由活化T淋巴細胞分泌的具有免疫調(diào)控作用的細胞因子，對于維持免疫穩(wěn)態(tài)具有重要作用。IL-2在體外可促進T細胞活化和增殖，是所有T細胞亞群生長因子，故又稱為T細胞生長因子;IL-2還可維持自然殺傷性(NK)細胞、細胞毒性T淋巴細胞(CTL)以及B細胞的增殖分化作用;在體內(nèi)IL-2同時具有抑制T淋巴系統(tǒng)過度活化和促進外周免疫耐受等功能。IL-2的表達在各個水平上都受到精密調(diào)控，過高或過低均會引起體內(nèi)多種免疫細胞功能紊

2、亂或自身免疫性疾病等。IL-2mRNA在靜息T細胞中幾乎無法檢測到，但在受到刺激活化后短時間即可明顯上調(diào)，有關其mRNA水平的調(diào)控主要取決于其轉(zhuǎn)錄和降解兩個方面，目前IL-2轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的研究已經(jīng)非常深入，而對其mRNA轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定性的調(diào)控研究成為一個新的研究熱點。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控對于維持那些快速誘導的mRNA的穩(wěn)態(tài)來說非常重要，與其他早期免疫應答基因或生長調(diào)控基因一樣，IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄后穩(wěn)定性調(diào)控主要與其mRNA3'非翻譯區(qū)(3'UTR

3、)的調(diào)控元件相關。
　　單核細胞趨化蛋白誘導蛋白-1(MCPIP1)是最近發(fā)現(xiàn)確定的一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的CCCH型鋅指家族分子。MCPIP1缺陷小鼠具有嚴重的自身免疫性疾病，大多數(shù)在出生后12周內(nèi)死亡，其巨噬細胞在TLR信號激活后IL-6和IL-12p40等炎性因子分泌明顯增多。目前MCPIP1研究主要集中在負向調(diào)控巨噬細胞介導的固有免疫應答過程中，且機制主要是通過與IL-6等細胞因子mRNA3'UTR結(jié)合，發(fā)揮其N端RNA酶活

4、性，引起整條mRNA的降解，從而下調(diào)靶基因表達。我們研究發(fā)現(xiàn)MCPIP1在T細胞活化后短時間內(nèi)可被誘導，并可負向調(diào)控T細胞重要細胞因子IL-2的表達水平。我們構(gòu)建了T細胞特異性MCPIP1轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠外周T細胞數(shù)目有一定程度減少，其活化后分泌IL-2水平明顯降低;之后在鼠源以及人外周血CD4+T細胞體外過表達或干擾MCPIP1后，發(fā)現(xiàn)其可通過影響IL-2mRNA半衰期從而負向調(diào)控其表達;進一步機制探討發(fā)現(xiàn)MCPIP1是通過靶向