新藥二乙酰己二胺對骨髓增生異常綜合征的臨床療效評價及機理初探.pdf

1、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組造血干細胞克隆性疾病,其特征性病理生理改變是克隆性造血干/祖細胞發(fā)育異常(dysplasia)和無效造血(ineffective hematopoiesis)<'[1]>.表現(xiàn)為骨髓增生異常但伴外周血血細胞減少,部分有轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽?AML)傾向.MDS的診斷和分型主要依據(jù)外周血和骨髓的形態(tài)學(xué)改變,WH0分型結(jié)合了臨床、病因以及細胞遺傳性研究結(jié)果,

2、MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)使用骨髓原始細胞﹪、骨髓造血細胞染色體核型和外周血細胞減少等作為預(yù)后參數(shù),將MDS分為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四個危險度組,對患者中位生存期及轉(zhuǎn)白時間判定具有意義,這些診斷標準和分型有助于臨床醫(yī)生選擇MDS治療方法和判斷預(yù)后.由于MDS發(fā)病機制不明以及其異質(zhì)性,目前臨床上低危MDS主要有支持治療、造血生長因子治療以及免疫治療等方法,而高危MDS的藥物治療效果均不甚理想.異基因造血干細胞移植是目前MDS

3、唯一有治愈可能的方法,但是由于多數(shù)MDS患者為老年病人以及移植并發(fā)癥多,只有一小部分病人有移植適應(yīng)癥,而目前在用或者研究的藥物反應(yīng)率不到20﹪<'[2]>,治療效果均不甚理想.目前研究較多的用于改善MDS反應(yīng)率和生存率的藥物如低甲基化因子5-氮雜胞苷、地西他濱以及反應(yīng)停、lenaIidomide、infliximab等報道有較好的反應(yīng),其他還有很多藥物正在研究中. 二乙酰己二胺是我國自主研發(fā)的國家一類新藥,前期研究顯示其有良好的誘導(dǎo)分化

4、作用,可以使惡性細胞分化而喪失克隆生長能力,I期臨床試驗顯示其對MDS有令人欣喜的療效.為了進一步探討其對高危MDS的療效以及作用機理,我們分別進行了體內(nèi)和體外試驗. 在體內(nèi)試驗中,本研究選擇初診的3例高危MDS患者為受試者,分別給予CAHB24g/(m<'2>.d),連續(xù)給藥10天為1個療程,間歇28-42天,血象基本恢復(fù)后進行相同劑量的第二療程,每例受試者完成2個療程后觀察療效.結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者血象改善不明顯,骨髓象提示用藥

5、后原始細胞比例明顯下降(分別下降48.1﹪,58.7﹪和81.2﹪),其中2例下降50﹪以上,沒有觀察到嚴重不良反應(yīng).因此CAHB使得此類患者骨髓原始細胞比例不同程度的下降,短期療效值得肯定.在體外試驗中,我們用CAHB處理MDS-RAEB細胞株MIJTZ-1細胞,利用MTT法、流式細胞儀以及半定量RT-PCR檢測CAI-IB對細胞增殖和凋亡以及凋亡相關(guān)基因survivin的表達的影響.MTT結(jié)果顯示隨著CAI-IB藥物濃度的增加和作用

6、時間的延長,MLJTZ-1細胞增殖明顯受到抑制,24h、48h、72h的半數(shù)抑制濃度分別為16.08±3.13mmol/L、5.60±0.21mmol/L和3.83±0.22mmol/L(P<0.05).流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)CAHB能夠誘導(dǎo)MUTZ-1細胞凋亡,且具有濃度依賴性,不同濃度(0,2.5,5,10 miTol/L)的CAHB作用于MUTz-1細胞24h的凋亡率分別為4.64±1.19﹪,11.64±3.43﹪,16.52±1.

7、53﹪,34.82±1.81﹪(P<0.05).RT-PCR半定量CAHB處理MUTZ-1細胞24h后凋亡相關(guān)基因survivin的表達,發(fā)現(xiàn)隨著CAHB濃度增加(0,1.25,2.5,5mmol/L),Survivin表達量明顯下調(diào),survivin/GADPH的值分別為0.95±0.02,0.87±O.Ol,O.79±O.03,0.72±0.0 1(P<0.05).因此,二乙酰己二胺治療高危MDS的初步療效肯定,且不良反應(yīng)相對輕微,