鹽酸去甲萬古霉素的毒性研究.pdf

1、本課題旨在觀察鹽酸去甲萬古霉素長期對Beagle犬引起的毒性反應(yīng)，提供毒性反應(yīng)的靶器官及其損害的可逆性，確定無毒性反應(yīng)劑量。為去甲萬古霉素臨床安全使用提供毒性參考資料。 Beagle犬24條，分成4個組。其中一個對照組及低(27mg/kg)、中(54mg/kg)、高(162mg/kg→108rag/kg)三個劑量給藥組。靜脈滴注鹽酸去甲萬古霉素(注射用)，每天一次，每周給藥6天，連續(xù)給藥6周，停藥后繼續(xù)觀察4周。試驗期間每天觀察

2、動物死亡情況及一般征狀，定期檢測心電圖、血液學(xué)、血清生化、尿、糞、腎小球濾過率(GFR)等各項指標，給藥結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束分別解剖動物，各主要臟器進行病理學(xué)檢查，并對腎臟進行透射電鏡觀察。 高劑量組所有動物均出現(xiàn)明顯體重下降及不同程度剩食，恢復(fù)期可自行恢復(fù)正常；BuN、CRE均明顯升高，恢復(fù)期BuN仍高于對照組；動物尿中紅細胞數(shù)和尿蛋白含量增加，鏡檢見細胞管型，偶見透明管型及膿細胞。瀕死或死亡動物糞便潛血試驗為陽性。高劑量組動物G

3、FR明顯降低，4周恢復(fù)期結(jié)束時高劑量組GFR較停藥時明顯升高，但仍未恢復(fù)到正常水平。 病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)高、中給藥組動物腎小管近曲小管上皮細胞變性壞死，小管內(nèi)管型，胃粘膜水腫，大腸、小腸黏膜均見出血壞死。中、高劑量組雄性動物睪丸曲細精管上皮細胞部分退變。腎臟透射電鏡觀察，見低劑量組出現(xiàn)少量線粒體嵴斷裂或消失，有少量髓性結(jié)構(gòu)；中、高劑量組出現(xiàn)線粒體嵴減少、斷裂或腫脹，部分基質(zhì)變空，自生性溶酶體多，間質(zhì)纖維增生，高劑量組改變更明顯，且個

4、別動物出現(xiàn)細胞凋亡、核固縮。上述變化均與受試物導(dǎo)致動物腎功能損害有關(guān)鹽酸去甲萬古霉素可引起犬腎功能嚴重損傷，進而導(dǎo)致腎功能衰竭，并引起一系列繼發(fā)胃腸道癥狀，同時還可引起雄性動物睪丸曲細精管上皮細胞部分退變。毒性反應(yīng)的靶器官主要是腎臟，胃腸道變化為腎功能衰竭引起的繼發(fā)性改變，停藥后有自行恢復(fù)的趨勢。162mg/kg/d劑量可導(dǎo)致犬死亡，相對安全劑量為27mg/kg/d。根據(jù)鹽酸去甲萬古霉素在Beagle犬引起的腎毒性的體內(nèi)研究結(jié)果，進一步