奧卡西平在中國癲癇患者的治療藥物監(jiān)測及群體藥代動力學(xué)研究.pdf

1、目的:通過對奧卡西平在中國癲癇患者的群體特征分析,建立奧卡西平的群體藥動學(xué)模型,對其群體參數(shù)差異進(jìn)行分析,為奧卡西平臨床個體化給藥提供理論依據(jù)。
　　方法:
　　(1)建立高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV)測定奧卡西平活性代謝物(MHD)血藥濃度。采用Symmetry Shield RP18(4.6×250 mm,5μm)色譜柱;流動相為乙腈:0.05％甲酸水溶液=23:77(v/v);流速為1.0 mL·min-1

2、;柱溫40℃;檢測波長214nm。血漿樣品經(jīng)乙酸乙酯提取濃縮后進(jìn)樣分析,6-甲氧基水楊酸為內(nèi)標(biāo)。
　　(2)12名健康受試者隨機分為三組,每組受試者4名(3男,1女),進(jìn)行150、300、450mg劑量的單次給藥試驗,300mg劑量組單次試驗結(jié)束后繼續(xù)多次給藥試驗,研究奧卡西平在健康人體的藥代動力學(xué)特征。
　　(3)收集服用奧卡西平片的門診和住院癲癇患者78例108個穩(wěn)態(tài)濃度血樣,以HPLC-UV法測定MHD血藥濃度。以NL

3、ME軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,以一級吸收和一級消除的單室模型為基礎(chǔ)模型,個體間變異和個體內(nèi)變異分別選用指數(shù)模型和加法模型。用非線性混合效應(yīng)模型法考察人口學(xué)特征、血常規(guī)、肝腎功能等固定效應(yīng)對MHD藥動學(xué)參數(shù)的影響。最后應(yīng)用Bootstrap法對群體藥動學(xué)模型進(jìn)行穩(wěn)定性和可信度驗證,并另取9例數(shù)據(jù),對群體模型進(jìn)行外部驗證。
　　結(jié)果:
　　(1)HPLC-UV測定MHD血藥濃度,在0.4~40.0mg·L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,最低定

4、量限為0.4mg·L-1,臨床常見合并用藥對MHD的測定無干擾,方法具有較好的特異性。
　　(2)奧卡西平健康受試者單次給藥150、300、450mg后,其藥動學(xué)參數(shù)分別為:T max為(3.75±1.26)h、(4.25±0.96)h和(4.75±0.96)h;C max為(3.31±0.58)mg·L-1、(5.57±1.69)mg·L-1和(9.32±1.59)mg·L-1;t1/2為(11.48±4.04)h、(10.2±

5、1.97)h和(8.51±2.03) h;AUC0-48分別為(39.2±3.82)mg·h·L-1、(99.6±34)mg·h·L-1和(187.9±25.7)mg·h·L-1。多次給藥300 mg后藥動學(xué)參數(shù)分別為:T max為(4.50±1.29)h,C max為(15.04±3.88)mg·L-1, t1/2為(10.20±3.57)h,AUC0-48為(356.6±87.9)mg·h·L-1。
　　(3)服用奧卡西平癲癇

6、患者M(jìn)HD終的群體藥動學(xué)模型為: CL=tvCL×(ALT/30)dCLdALT×edCLdSex0×eηCL, V=tvV×(BUN/4.76)dVdBUN×(HGB/140) dVdHGB×eηV,Ka= tvKa×eηKa,Tlag=tvTlag×(Age/37) dTlagdAge×eηTlag。其中,ALT、Sex對清除率有影響,BUN、HGB對表觀分布容積有影響,Age對Tlag有影響。Bootstrap法證明了模型的內(nèi)部有