Syndecan-1在肝細胞癌的表達及其與腫瘤轉移、增殖和血管生成的相關性研究.pdf

1、研究背景:
　　 肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界第五大惡性腫瘤,全世界肝癌患者中我國約占55％,男性發(fā)病率是女性的4～5倍。在我國農(nóng)村居腫瘤相關死亡率第一位,城市腫瘤相關死亡率僅次于肺癌,居第二位[1][2]。手術切除和肝移植是治愈HCC的兩大手段,但長期生存取決于診斷時的分期。早期HCC患者的1、3、5年生存率分別為93.5％、70.1％和59.1％；中期HCC患者的1、3、5年生存

2、率分別為65.3％、30.5％和23.5％；晚期HCC患者的半年、1年生存率分別為52.5％、14.7％[3]。HCC的治療難點在于:①大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景,常合并肝功能障礙；②發(fā)病年齡相對較低,起病隱匿,進展迅速,容易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠處轉移；③僅部分患者可接受手術治療(少于20％),根治性切除率更低；④手術后復發(fā)率高。與過去30年縱向比較,由于診斷水平的提高,早期HCC確診率增高,手術切除比例增高,非手術療法的進步,我國HC

3、C的生存期及生存率已獲得了顯著改善。但與乳腺癌、結直腸癌等橫向比較,HCC總生存率低、生存期短,主要因為歸結為:對于其發(fā)生、發(fā)展機制了解不夠,無法進行針對性治療,因而探尋HCC的分子機制是目前迫切的需要。HCC發(fā)生、發(fā)展和轉移與細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關,其中存在多個關鍵性環(huán)節(jié),是進行分了靶向治療的理論基礎和重要潛在靶點。近年來,分子靶向藥物治療HCC已成為研究熱點。索拉非尼是一種口服多靶點、多激酶抑制劑,抑制腫瘤血管

4、生成和腫瘤增殖?；趦身楇S機、雙盲、平行對照的多中心Ⅲ期臨床研究結果(SHARP和Oriental研究),索拉非尼能顯著延長晚期HCC患者的總生存期和至疾病進展時間,2008年歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA已相繼批準索拉非尼用于不能手術切除和遠處轉移的晚期HCC的標準治療選擇之一。
　　 Syndecan-1 是硫酸類肝素蛋白聚糖家族(Heparin-sulphate proteoglycans,HSPGs)的synde

5、cans亞家族成員之一,表達于多種類型細胞表面,通過與腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment)中間質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)成分(Extracellularmatrix,ECM)、生物活性分子等相互作用,影響腫瘤細胞增殖、粘附、遷移及血管生成等過程[4]。Syndecan-1 在不同腫瘤表達水平及臨床病理意義不同。有研究表明,syndecan-1表達下降與腫瘤惡性表型有關[5][6],細胞表面syndecan-1表達下降使細胞

6、粘附減弱,轉移潛力增強。然而,盡管胰腺癌及多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細胞表面表達 syndecan-1,亦容易發(fā)生遠處轉移[7][8]。
　　 目前關于syndecan-1與HCC相關性研究,主要從 syndecan-1在HCC組織表達的臨床病理意義方面闡述,可能機制報道甚少。數(shù)個研究結果顯示syndecan-1表達缺失或下降與HCC分化不良、侵襲轉移等惡性表型有關。但是,也有研究顯示syndecan-1高表達于HCC低分化癌組織中,與上

7、述研究的結論相互矛盾。
　　 研究目的:
　　 了解syndecan-1 在 HCC 原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉移灶的表達強度,探討 syndecan-1 在HCC原發(fā)灶表達強度與臨床病理因素的相關性,及其與腫瘤轉移,增殖和血管生成的關系。
　　 研究方法:
　　 1.應用免疫組織化學(Immunohistochemistry,IHC)方法檢測syndecan-1在 HCC原發(fā)灶、癌旁肝組織和肝內(nèi)轉移灶的

8、表達,血管內(nèi)皮生長因子(Vascularendothelial growth factor,VEGF)、CD34-微血管密度(Microvesseldensity,MVD)在原發(fā)灶和肝內(nèi)轉移灶的表達及Ki-67 在原發(fā)灶的表達。
　　 (1)比較30例HCC原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉移灶中 syndecan-1 表達強度的差異；
　　 (2)分析30例HCC原發(fā)灶中 syndecan-1 表達強度與HCC臨床病理因素(包

9、括臨床分期、腫瘤大小、分級、血清 AFP 水平、Child-Pugh 肝功能分級、是否伴有肝硬化及癌栓)之間的關系；
　　 (3)分析30例HCC原發(fā)灶中syndecan-1表達強度與Ki-67增殖指數(shù)之間的關系；
　　 (4)比較30例HCC原發(fā)灶及肝內(nèi)轉移灶中VEGF表達強度及 CD34-MVD的差異；
　　 (5)分析30例 HCC 原發(fā)灶中 syndecan-1 表達強度與 VEGF 表達強度及CD34-

10、MVD 之間的關系；
　　 (6)分析30例HCC肝內(nèi)轉移灶中 syndecan-1 表達強度與VEGF表達強度及 CD34-MVD 之間的關系。
　　 2.統(tǒng)計學方法:應用 SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學處理,P<0.05則認為具有顯著性差異；原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉移灶中 syndecan-1 表達強度比較采用Kruska-Wallis 檢驗；syndecan-1 表達與 HCC 臨床病理因素的關系用 Wilco

11、xon檢驗(2 組比較)或 Kruska-Wallis 檢驗(3 組比較)；VEGF 和CD34-MVD 在原發(fā)灶與肝內(nèi)轉移灶的比較分別采用 Wilcoxon 檢驗和兩樣本 t 檢驗；syndecan-1與 Ki-67 指數(shù)、VEGF 及 CD34-MVD的相關性采用 Spearman 相關性檢驗。
　　 研究結論:
　　 1.Syndecan-1在HCC肝內(nèi)轉移灶的表達強度顯著低于原發(fā)灶及癌旁組織,提示syndecan

12、-1表達下降或缺失可能與HCC轉移有關。胞膜syndecan-1表達下降或缺失的腫瘤細胞,由于其與基質(zhì)之間粘附減弱,自由度增大,導致其侵襲轉移潛力增強,易于進入循環(huán),形成肝內(nèi)外轉移瘤。
　　 2.HCC原發(fā)灶syndecan-1表達強度與腫瘤細胞增殖指數(shù)呈正相關,syndecan-1可能作為多種生長因了的共受體,刺激腫瘤生長。
　　 3.HCC組織中syndecan-1表達強度與腫瘤新生血管呈正相關,提示syndecan

13、-1 可能通過易化促血管生成因子相應受體的二聚化過程,增強促血管生成效應,促進腫瘤生長、轉移。
　　 4.HCC組織中syndecan-1 表達可能影響腫瘤轉移、增殖和血管生成。HCC腫瘤細胞的轉移可能需要 syndecan-1 從膜表面脫落、缺失,當腫瘤細胞發(fā)生轉移,定植于轉移部位后,syndecan-1重新在膜表面表達,再次促進腫瘤生長、血管生成。提示syndecan-1在HCC生長和轉移中的特殊作用可能為HCC有效治療策略