鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究與系列手性合物的藥代特性快速預(yù)測(cè).pdf

1、鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體為我所開發(fā)的一類創(chuàng)新型抗膽堿藥物，在可逆性膽堿酯酶抑制劑引起的兔逆向轉(zhuǎn)圈綜合征和貓運(yùn)動(dòng)病樣綜合征兩種動(dòng)物運(yùn)動(dòng)病模型，鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體顯示比消旋體有更好的抗暈效果。 本工作建立了乙腈直接沉淀蛋白為前處理的LC/MS/MS生物樣品定量分析方法，考察了方法的特異性、靈敏度、線性、精密度、準(zhǔn)確度、回收率、基質(zhì)效應(yīng)和藥物的穩(wěn)定性。 本研究分析了三個(gè)不同劑量的鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠和比格犬體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程；比

2、較了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在小鼠體內(nèi)各主要器官的分布；研究了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體經(jīng)大鼠尿、糞便和膽汁的排泄；研究了鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體與比格犬及人血漿蛋白結(jié)合；對(duì)鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行了初步探索。揭示了該藥在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，獲得基本的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為其進(jìn)一步研究提供參考依據(jù)。 本課題利用計(jì)算機(jī)VolSurf軟件、肝微立體、盒式小動(dòng)物給藥等多層次藥物代謝特性評(píng)價(jià)體系，對(duì)苯環(huán)壬酯衍生物的系列手性對(duì)映體進(jìn)行了快速

3、篩選，初步發(fā)現(xiàn)一些對(duì)映體在代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)代謝特性存存手性代謝差異，化合物中的取代基團(tuán)顯著影響對(duì)映體的藥代特性。 通過(guò)以上工作，初步得到以下結(jié)果： 1． L-8021鹽酸鹽大鼠灌胃給藥后，在0.5-8mg/kg范圍內(nèi)為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，表現(xiàn)為一級(jí)吸收二室模型。 2． L-8021鹽酸鹽比格犬灌胃給藥后，在0.1-2mg/kg范圍內(nèi)為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，表現(xiàn)為一級(jí)吸收二室模型。 3．比格犬灌胃給藥L-8021鹽酸

4、鹽的絕對(duì)生物利用度為17.82％，吸收較差，生物利用度較低。 4．小鼠口服鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體后，吸收分布、消除均較快。肝、脾、肺、心達(dá)峰較快，其它組織較慢；給藥后120min除小腸濃度較高外，其它組織中的藥物水平均降至較低的水平。 5．鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體在大鼠體內(nèi)主要經(jīng)糞排泄，給藥后72h的排泄量占給藥總量的3.4‰，經(jīng)腎臟由尿的排泄量?jī)H占0.04‰，兩者的累積總排泄率僅為給藥總量的3.44‰，提示鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體進(jìn)入

5、大鼠體內(nèi)后可能轉(zhuǎn)化成代謝產(chǎn)物而排出體外。 6．鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體與比格犬和人血漿蛋白的結(jié)合率較高，體外試驗(yàn)的平均結(jié)合率均在85％以上，可能影響藥物進(jìn)入靶部位的濃度。 7．大鼠口服鹽酸苯環(huán)壬酯左旋體后，尿中除檢出藥物原型外，還發(fā)現(xiàn)可能代謝產(chǎn)物m/z 372、374、360、388和390，此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。 8．化合物Anll和Eth16的手性對(duì)映體之間的代謝穩(wěn)定性差別較大，兩化合物均表現(xiàn)為R型的代謝穩(wěn)定性差，