γ-分泌酶抑制劑對鉑耐藥卵巢癌細胞化療敏感性影響的研究.pdf

1、中文摘要哥分泌酶抑制劑對鉑耐藥卵巢癌細胞化療敏感性影響的研究摘要目的：卵巢癌是一種高度惡性的婦科腫瘤，其5年生存率僅有2030％，死亡率居婦科惡性腫瘤的首位，因其發(fā)病隱匿，又被稱為“沉默殺手”。目前卵巢癌的治療方法主要為徹底的腫瘤細胞減滅術(shù)和以鉑類藥物為基礎的化療，然而卵巢癌耐藥問題的出現(xiàn)及日益加劇，直接影響卵巢癌患者的治療效果和預后，也是卵巢癌復發(fā)、轉(zhuǎn)移最常見的原因。因此，探討卵巢癌耐藥發(fā)生的相關(guān)分子機制、如何克服和逆轉(zhuǎn)耐藥已成為卵巢

2、癌臨床治療的研究熱點，以期提高治療效果，改善卵巢癌患者預后。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransitions，EMT)是上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學過程。近來研究顯示，EMT不僅賦予癌細胞高侵襲、轉(zhuǎn)移能力，而且可賦予癌細胞干細胞樣特征，促使癌細胞具有更強的生存能力及耐藥性。因此，探索EMT獲得過程的精確機制有助于研發(fā)靶向治療藥物，與傳統(tǒng)化療藥物結(jié)合以提高惡性腫瘤治療效果。Notch家族

3、信號通路的活性在維持細胞增殖、凋亡及分化的過程中發(fā)揮著重要作用。在人類多種惡性腫瘤中(宮頸癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等)均有notch基因的異常表達，提示notch信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。新近研究表明，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中notch1是調(diào)節(jié)EMT及癌干細胞表型獲得的關(guān)鍵因素，而與化療抵抗關(guān)系密切。而丫分泌酶是激活Notch信號通路的核心環(huán)節(jié)，故抑制其在耐藥腫瘤中的表達已成為逆轉(zhuǎn)耐藥的一種新思路。已有研究顯示，Y_分泌酶抑制劑(7