腫瘤細胞中Jhdm1b代謝調(diào)控功能的系統(tǒng)生物學研究.pdf

1、代謝重編程，如沃伯格效應(yīng)和谷氨酰胺分解，在人類的原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤中均為一種普遍現(xiàn)象。為了滿足因快速生長而急劇增加的能量與物質(zhì)需要，腫瘤細胞往往傾向于以更快速的方式利用葡萄糖和谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)，而忽略利用效率。表觀遺傳的改變在腫瘤發(fā)育和生長中也起到了關(guān)鍵性的作用。最近的研究表明，以DNA和組蛋白修飾為代表的表觀遺傳調(diào)控可以影響細胞的代謝狀態(tài)。賴氨酸甲基化是組蛋白修飾的重要組成部分，而有報道稱，影響賴氨酸甲基化狀態(tài)的組蛋白賴氨酸甲基

2、轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶都在細胞代謝調(diào)控中扮演了重要角色。
　　Jhdm1b是一個組蛋白賴氨酸去甲基化酶。它是一個Jhdm家族成員，可以對H3K4me3和H3K36me2進行去甲基化，而且在許多癌癥細胞中高表達。Jhdm1b在調(diào)控細胞生長和凋亡過程中發(fā)揮了重要功能，而最近的研究顯示，Jhdm1b和細胞代謝調(diào)控關(guān)系密切，芯片實驗證明Jhdm1b超過50％的下游基因功能都與細胞代謝有關(guān)。其中RIP3是一個蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶，它可以直接調(diào)

3、控谷氨酸合酶、谷氨酸脫氫酶、糖原磷酸化酶等代謝相關(guān)酶。
　　盡管前人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Jhdm1b和細胞代謝有關(guān)，但目前仍然缺乏針對Jhdm1b的代謝調(diào)控機制的系統(tǒng)性研究。在本文中，我們建立了基于核磁共振波譜和氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用的哺乳動物細胞13C穩(wěn)定同位素代謝組學分析平臺，并利用這一技術(shù)系統(tǒng)研究了Jhdm1b被敲低后與PLKO.1對照組HeLa細胞的中心代謝網(wǎng)絡(luò)的差異。我們的實驗證明了Jhdm1b是一個RIP3依賴性的腫瘤細胞代謝調(diào)控因