Th1-Th2細(xì)胞因子與特發(fā)性肺纖維化預(yù)后關(guān)聯(lián)性的研究.pdf

1、特發(fā)性肺纖維化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是原因不明、局限于肺部、進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺炎，其組織病理學(xué)和放射學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(Usualinterstitialpneumonia，UIP)。IPF預(yù)后差，診斷后中位生存期3至5年。目前尚無有效的治療手段。其自然病程及個(gè)體差異較大，難以預(yù)測，且目前無很好的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。有研究表明1型輔助性T細(xì)胞/2型輔助性T細(xì)胞(Th1/Th2)細(xì)胞因子的

2、失衡在纖維化發(fā)生過程中起重要作用。γ干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素4（IL-4）分屬于Th1和Th2重要的代表性細(xì)胞因子。外周血和支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolarlavagefluid，BALF)中的Th1/Th2細(xì)胞因子可能作為判定患者病情進(jìn)展及預(yù)后的一項(xiàng)重要的參考指標(biāo)，具有較大的研究價(jià)值。
　　 目的:證實(shí)IPF患者就診時(shí)血清、BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）是否存在失衡;探討血清中Th1/

3、Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）的相關(guān)性;探討IPF患者就診時(shí)血清、BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)與疾病預(yù)后的關(guān)系。
　　 方法:在我院呼吸科門診或住院患者中，選取IPF患者為實(shí)驗(yàn)組，選取胸部影像學(xué)正常的咳嗽或胸悶患者作為對(duì)照組，該組患者行支氣管鏡是為了明確診斷，且鏡檢未見明顯異常、支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)常規(guī)檢查無嗜酸粒細(xì)胞升高。在患者及家屬知情同意下，留取血清和

4、支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本。在2005年7月至2009年7月我院呼吸內(nèi)科門診及住院診斷的間質(zhì)性肺疾病患者中，參照2011年ATS/ERS/JRS/ALAT制定的IPF非創(chuàng)傷性診斷標(biāo)準(zhǔn)共篩選出IPF患者68例，并選取血清對(duì)照組20例、BALF對(duì)照組10例。68例IPF患者進(jìn)行肺功能檢測、呼吸困難評(píng)分、動(dòng)脈血?dú)鈾z測、6分鐘步行試驗(yàn)(6-minutewalkingtest，6MWT)和胸部高分辨率螺旋CT（High-resolutioncomput

5、edtomography，HRCT）評(píng)分，同時(shí)留取血清和BALF標(biāo)本，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定（Enzyme-linkedimmuno-sorbentassay,ELISA）檢測血清和BALF中的IFN-γ、IL-4水平。通過t檢驗(yàn)檢測IPF血清和BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)是否存在失衡。將IPF患者的血清中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)及BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)進(jìn)行pearson相關(guān)性分

6、析。定性變量的組間生存率比較應(yīng)用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)，方法采用log-rank檢驗(yàn)。定量變量以各變量的中位數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差為截點(diǎn)(cutoff)分為兩組進(jìn)行組間生存率Kaplan-Meier比較。單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸用于檢測參數(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)度。統(tǒng)計(jì)IPF患者就診時(shí)血清和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。
　　 結(jié)果:IPF患者均存在限制性通氣功能障礙:用力肺活量實(shí)際值占預(yù)計(jì)值百分比(

7、FVC％)（62±17），肺總量實(shí)際值占預(yù)計(jì)值百分比(TLC％)（58±15）;并存在彌散功能障礙:一氧化碳彌散量實(shí)際值占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO％)（59±16）。呼吸困難評(píng)分輕度下降:8±4分。其中42例(62％)出現(xiàn)杵狀指，66例(97％)肺部聽診存在帛裂音，6分鐘行走距離為337±81米。胸部HRCT表現(xiàn)包括磨玻璃影和纖維化，且纖維化程度大于磨玻璃影。磨玻璃影評(píng)分為0.95±0.5分，纖維化影評(píng)分為2.11±0.6分。IPF患者診

8、斷后的中位生存期為29個(gè)月。IPF組基線血清中IFN-γ水平(211±41pg/mL)低于對(duì)照組(317±50pg/mL)(P＜0.05);在IPF患者的基線BALF中也有同樣的發(fā)現(xiàn):IPF患者IFN-γ水平為206±44pg/mL，低于對(duì)照組252±19pg/mL(P＜0.05)。IPF組基線血清中IL-4水平(282±81pg/mL)高于對(duì)照組(223±30pg/mL)(P＜0.05);在IPF患者的基線BALF中亦有同樣的發(fā)現(xiàn):I

9、PF患者為292±82pg/mL，高于對(duì)照組186±30pg/mL(P＜0.05)。與對(duì)照組相比，IPF患者基線血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）（0.8±0.4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）比值（0.8±0.3）明顯降低(P＜0.05)。血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）相關(guān)系數(shù)為0.982，呈正相關(guān)。單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示血清中IL

10、-4(Ward=33.8,P＜0.0001)、BALF中IL-4(Ward=33.74,P＜0.0001)、診斷前病程(Ward=4.43，P=0.035)、殘氣容積實(shí)際值占預(yù)計(jì)值百分比(RV％)（Ward=4.58，P=0.032）、最大去氧飽和度(Ward=5.14，P=0.023)和胸部HRCT纖維化影評(píng)分（Ward=20.69，P＜0.0001）等參數(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)度大于1。而血清IFN-γ（Ward=28.65，P＜0.0001）

11、、血清Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）(Ward=40.51,P＜0.0001)、BALF中IFN-γ(Ward=25.61,P＜0.0001)、BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）（Ward=41，P＜0.0001）、靜息氧分壓(PaO2)(Ward=6.56,P=0.01)、氧飽和度(SaO2％)(Ward=27.06,P＜0.0001)、FEV1％(Ward=4.7,P=0.03)、FVC％(Ward=5.84,

12、P=0.016)、DLCO％（Ward=15.05，P＜0.0001）、胸部HRCT磨玻璃影評(píng)分（Ward=7.3，P=0.007）等參數(shù)的死亡風(fēng)險(xiǎn)度小于1。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)(HR=0.02,95％CI0.002～0.105,Wald值=18.45，P＜0.0001)、SaO2％(HR=0.77,95％CI0.645～0.894,Wald值=11.38，P=0.001)

13、、磨玻璃影評(píng)分(HR=0.22，95％CI0.092～0.515，Wald值=12.04，P=0.001)的死亡風(fēng)險(xiǎn)度小于1。
　　 結(jié)論:本研究證實(shí)了IPF患者血清和BALF中Th1/Th2(IFN-γ/IL-4)存在失衡。血清中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）和BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）呈正相關(guān)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析發(fā)現(xiàn)BALF中Th1/Th2（IFN-γ/IL-4）與IPF患者預(yù)后呈正關(guān)