Ghrelin及其受體對小鼠情緒的調(diào)節(jié)作用及機制探討.pdf

1、以往的研究報道，ghrelin對情緒有復(fù)雜的雙向調(diào)控作用，但機制仍不清楚。抑郁癥是病因不清的、由生理、心理與社會環(huán)境等多方面因素共同作用導致的一種常見心境障礙。應(yīng)激刺激是抑郁癥的重要誘發(fā)因素。為進一步探討ghrelin及其受體GHS-R1a對小鼠情緒的調(diào)節(jié)作用及可能機制，我們分別觀察了反復(fù)禁錮及慢性社會挫敗后正常及GHS-R1a KO小鼠的焦慮和抑郁樣行為。所用行為學測試指標包括高架十字迷宮實驗、黑白盒穿梭實驗、強迫游泳實驗、懸尾實驗及

2、社交互作實驗。同時結(jié)合ELISA，Western Blot等方法對血清、海馬及前額葉皮層組織中ACTH、ghrelin、BDNF、細胞因子、相關(guān)通路蛋白的磷酸化水平以及細胞氧化應(yīng)激狀態(tài)進行了檢測。
　　我們發(fā)現(xiàn)：
　　1）GHS-R1a KO小鼠與同窩對照鼠（WT）的基礎(chǔ)行為表現(xiàn)無差別。
　　2）禁錮和社會挫敗后WT小鼠出現(xiàn)明顯的焦慮和抑郁樣行為，具體表現(xiàn)為與應(yīng)激前相比，在高架十字迷宮開放臂停留的時間和在黑白盒穿梭中白

3、盒停留的時間縮短（p<0.05），在懸尾實驗中的絕望不動時間延長(p<0.001)，在社交互作實驗中社交互作時間減少(p<0.001)。腹腔注射抗抑郁藥Sertraline（SSRI）能明顯改善焦慮和抑郁(p<0.05~0.001)。
　　3）禁錮和社會挫敗后 GHS-R1a KO小鼠的焦慮和抑郁程度明顯弱于對照應(yīng)激小鼠。主要表現(xiàn)為：（A）禁錮和社會挫敗后，GHS-R1a KO小鼠在高架十字迷宮開放臂的時間明顯長于對照應(yīng)激小鼠(p

4、<0.05~0.001)。（B）社會挫敗的GHS-R1a KO小鼠懸尾實驗中的不動時間明顯短于對照應(yīng)激小鼠(p<0.05)。
　　4)慢性社會挫敗可提高小鼠ACTH、ghrelin、BDNF的水平，刺激IL等細胞因子的表達、誘發(fā)氧化應(yīng)激，降低相關(guān)信號通路蛋白的磷酸化水平。
　　5）慢性社會挫敗后的GHS-R1a KO小鼠海馬內(nèi)BDNF的水平明顯高于對照應(yīng)激小鼠（p<0.01）。
　　綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)GHS-R1a敲除

5、抑制慢性應(yīng)激小鼠的焦慮及抑郁情緒，這說明慢性應(yīng)激可激活GHS-R1a受體參與應(yīng)激小鼠負性情緒的表達。慢性社會挫敗的GHS-R1a KO小鼠海馬內(nèi)BDNF的水平明顯高于對照應(yīng)激小鼠，提示GHS-R1a敲除對慢性應(yīng)激小鼠負性情緒的抑制作用可能與海馬中BDNF的水平增高相關(guān)，具體機制還有待進一步研究。因此，我們的研究不僅可深化對ghrelin及其受體多重生理功能及機制的了解，同時對伴有情緒和認知障礙的神經(jīng)精神疾病的治療具有潛在的理論指導意義。