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1、目的:本實(shí)驗(yàn)室的前期研究結(jié)果顯示,兩類鈣通道拮抗劑抑制大鼠海馬CA1區(qū)腦缺血后轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的表達(dá),c-Jun在大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷中發(fā)揮著重要的作用。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步探討大鼠海馬CA1區(qū)c-Jun激活與抑制的分子機(jī)制。
方法:采用SD大鼠四動(dòng)脈結(jié)扎全腦缺血模型,應(yīng)用免疫印跡首先檢測(cè)c-Jun在腦缺血/再灌注中的變化并觀察N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA)受體的拮抗劑MK
2、801、L-型電壓門控鈣通道(L-type voltage gated calciumchannels L-VGCC)受體的拮抗劑Nifedipine、紅藻氨酸(Kainic acid KA)受體的抑制劑NS102、a-氨基-3-羧基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-proprionic acid AMPA)受體的抑制劑GYKI-52466及細(xì)胞內(nèi)鈣離子螯合劑BAP
3、TA-AM和轉(zhuǎn)錄因子CAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(calcium/calmodulin dependentprotein kinase CREB)對(duì)腦缺血/再灌注誘導(dǎo)的c-Jun活性的影響,采用RT-PCR研究CREB對(duì)c-Jun mRNA水平的影響,免疫印記、免疫沉淀研究c-Jun與熱休克蛋白90(90-kDa heat shock protein Hsp90)的關(guān)系以及Hsp90的抑制劑格爾德霉素(geldanamyein GA)對(duì)c-
4、Jun表達(dá)的影響,通過免疫沉淀的方法檢測(cè)其泛素化水平的變化,最后通過形態(tài)學(xué)觀察MK801、Nifedipine、BAPTA-AM、KN93、CREB反義寡核苷酸(CREB AS-ODNs)和GA對(duì)神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用。
結(jié)果:1.腦缺血/再灌注中,c-Jun表達(dá)增高;MK801、Nifedipine和BAPTA-AM、KN93、CREB AS-ODNs能夠抑制c-Jun的表達(dá)和活化。2.在腦缺血再灌注后c-Jun與Hsp90形
5、式免疫復(fù)合物,GA可通過抑制復(fù)合物的形成而使c-Jun表達(dá)降低。3.MG132阻斷GA促進(jìn)的經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑的降解c-Jun。4.焦油紫染色結(jié)果表明抑制c-Jun表達(dá)具有抗腦缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元遲發(fā)型死亡的作用。
結(jié)論:1.腦缺血再灌注損傷中,c-Jun經(jīng)由Ca2+-CaMK-CREB信號(hào)通路表達(dá)增高。2.GA通過抑制Hsp90的分子伴侶活性,使其客戶蛋白c-Jun穩(wěn)定性降低發(fā)生經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑降解,這種
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