E3泛素連接酶Siah2介導(dǎo)的慢性髓性白血病耐藥與低氧微環(huán)境相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級(jí)碩士學(xué)位論文E3泛素連接酶Siah2介導(dǎo)的慢性髓性白血病耐藥與低氧微環(huán)境相關(guān)機(jī)制研究StudyofhypoxiaandmicroenvironmentrelatedmolecularmechanismoflmatinibresistanceinchronicmyeloidleukemiainducedbyE3ubiquitinligasesSiah2課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81170521)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓

2、名專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)培養(yǎng)類(lèi)型培養(yǎng)層次所在學(xué)院肖雅娟劉曉力主任醫(yī)師教授內(nèi)科學(xué)(血液病)普通全日制學(xué)術(shù)型碩士研究生第一臨床醫(yī)學(xué)院答辯委員會(huì)主席李揚(yáng)秋教授答辯委員會(huì)委員譚獲教授平寶紅教授徐兵教授江千里副教授2014年5月4日廣卅摘要慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞耐藥的機(jī)制包括基因組的不穩(wěn)定導(dǎo)致BCRABL基因的突變，BCRABL蛋白下游的激酶或不依賴(lài)BCRABL激酶的其他通路的異常激活以及TKI藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的上調(diào)或下調(diào)表達(dá)等。目前出現(xiàn)的治療策略主要有：針對(duì)

3、更廣泛靶點(diǎn)以及BCRABL突變的TKI藥物的更新，針對(duì)其他靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥，還有靶向攻擊白血病干細(xì)胞的藥物。低氧作為一種重要微環(huán)境因素，在許多腫瘤微環(huán)境發(fā)病機(jī)制中的地位日益重要。低氧刺激下激活Hifla通路，導(dǎo)致諸血管生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactorVEGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactorFGF)引起新生血管形成，利于腫瘤細(xì)胞的加速增殖，侵襲力增刮7‘9】。LSC

4、s的靜止?fàn)顟B(tài)的維持的關(guān)鍵因素之一就是低氧分壓，Hifla相關(guān)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的啟動(dòng)，控制了LSCs的細(xì)胞周期程序，使干細(xì)胞處于GO期，對(duì)化療及放療的敏感度降低【101。Siah(Seveninabsentia)是一類(lèi)泛素連接酶家族，包括Siallla、Siahlb和Siah2111]41，參與Hifla介導(dǎo)的低氧細(xì)胞信號(hào)通路。在低氧濃度刺激下，脯氨酸羥化酶(prolinehydroxylase，PHDs)復(fù)合物分解為單體，PHD3與Siah2

5、結(jié)合力提高，降解作用增強(qiáng)，從而使Hifla降解率減低，保證低氧條件下Hifla的高濃度【l51。在乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌等腫瘤的研究中證明：抑制或敲除Siah2基因，腫瘤的增殖力、侵襲力及耐藥性都顯著下降了，提示著Siah2可作為克服惡性腫瘤耐藥的一個(gè)重要靶點(diǎn)[1618]。PYHL和維生素K3已被研究證實(shí)可作為Siah2的抑制劑，影響其下游的分子通路及生物學(xué)效應(yīng)【18】。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcells

6、，MSCs)作為骨髓微環(huán)境的重要組成成分，能夠促進(jìn)HSCs進(jìn)入GO期維持骨髓造血干細(xì)胞的全能性，在低氧刺激下MSCs的Akt通路激活，利于其生存，促進(jìn)其遷徙，并分泌VEGF、PGF、HGF促進(jìn)組織在缺氧條件下的修復(fù)。MSCs可能通過(guò)某種機(jī)制與LSCs相互作用，作為微環(huán)境誘導(dǎo)的重要角色9，201。基于上述研究背景，我們發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境與CML對(duì)TKI的耐藥之間的關(guān)系仍存在許多可探討的問(wèn)題。Siah2作為低氧相關(guān)信號(hào)通路的一個(gè)重要蛋白，是II