轉錄因子Pknox2和Foxp1在肢芽和骨骼發(fā)育過程中的功能研究.pdf

1、骨骼作為人體一個高度復雜的組織器官，長久以來受到研究者的關注。轉錄因子在骨骼發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。本論文主要通過遺傳學手段，以小鼠四肢骨發(fā)育為模型，研究了兩個轉錄因子在骨骼發(fā)育中的功能。我們發(fā)現(xiàn)Pknox2基因在肢芽發(fā)育的過程中具有時空特異的表達譜，在肢芽間充質干細胞中的過表達能夠改變肢芽的近遠端軸向的模式決定，通過調控Hox基因的表達區(qū)域，特異地影響小臂骨發(fā)育形成。在軟骨前體細胞中過表達Pknox2同樣能夠調控前肢的小臂骨發(fā)育

2、，抑制軟骨細胞的早期分化，并且下調了小臂骨中pSmad的信號活性。在成骨前體細胞中過表達Pknox2并不影響成骨的發(fā)育。結合Pknox2的表達譜，這些轉基因小鼠的缺陷表明Pknox2基因對前肢小臂骨的發(fā)育非常重要，尤其能特異性的調控尺骨發(fā)育和三角肌粗隆的形成。
　　 Foxp1的表達則起始于間充質干細胞向軟骨前體細胞的分化，之后在軟骨膜內具有高水平表達。我們發(fā)現(xiàn)在軟骨前體細胞中過表達Foxp1能夠抑制軟骨細胞的成熟，致使軟骨發(fā)育

3、不全，并導致軟骨內骨化過程被嚴重抑制。而在軟骨前體細胞中條件敲除Foxp1的小鼠表現(xiàn)出圓形頭蓋骨，短顱面骨，長門牙，個體變小等類似于人類Apert/PfeifferSyndrome的小鼠模型的表型。對胚胎期脛骨的分析表明，敲除Foxp1會時使軟骨細胞凋亡增加，細胞增殖減少，抑制軟骨細胞的成熟分化，成骨細胞的分化提前等類似于激活Fgf信號通路的表型。這些證據表明，F(xiàn)oxp1同時調控了軟骨和成骨的發(fā)生，并且部分功能可能是通過Fgf信號通路實