轉(zhuǎn)錄因子Pknox2和Foxp1在肢芽和骨骼發(fā)育過程中的功能研究.pdf

1、骨骼作為人體一個高度復(fù)雜的組織器官，長久以來受到研究者的關(guān)注。轉(zhuǎn)錄因子在骨骼發(fā)育和分化過程中發(fā)揮重要作用。本論文主要通過遺傳學(xué)手段，以小鼠四肢骨發(fā)育為模型，研究了兩個轉(zhuǎn)錄因子在骨骼發(fā)育中的功能。我們發(fā)現(xiàn)Pknox2基因在肢芽發(fā)育的過程中具有時空特異的表達(dá)譜，在肢芽間充質(zhì)干細(xì)胞中的過表達(dá)能夠改變肢芽的近遠(yuǎn)端軸向的模式?jīng)Q定，通過調(diào)控Hox基因的表達(dá)區(qū)域，特異地影響小臂骨發(fā)育形成。在軟骨前體細(xì)胞中過表達(dá)Pknox2同樣能夠調(diào)控前肢的小臂骨發(fā)育

2、，抑制軟骨細(xì)胞的早期分化，并且下調(diào)了小臂骨中pSmad的信號活性。在成骨前體細(xì)胞中過表達(dá)Pknox2并不影響成骨的發(fā)育。結(jié)合Pknox2的表達(dá)譜，這些轉(zhuǎn)基因小鼠的缺陷表明Pknox2基因?qū)η爸”酃堑陌l(fā)育非常重要，尤其能特異性的調(diào)控尺骨發(fā)育和三角肌粗隆的形成。
　　 Foxp1的表達(dá)則起始于間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨前體細(xì)胞的分化，之后在軟骨膜內(nèi)具有高水平表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)在軟骨前體細(xì)胞中過表達(dá)Foxp1能夠抑制軟骨細(xì)胞的成熟，致使軟骨發(fā)育

3、不全，并導(dǎo)致軟骨內(nèi)骨化過程被嚴(yán)重抑制。而在軟骨前體細(xì)胞中條件敲除Foxp1的小鼠表現(xiàn)出圓形頭蓋骨，短顱面骨，長門牙，個體變小等類似于人類Apert/PfeifferSyndrome的小鼠模型的表型。對胚胎期脛骨的分析表明，敲除Foxp1會時使軟骨細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞增殖減少，抑制軟骨細(xì)胞的成熟分化，成骨細(xì)胞的分化提前等類似于激活Fgf信號通路的表型。這些證據(jù)表明，F(xiàn)oxp1同時調(diào)控了軟骨和成骨的發(fā)生，并且部分功能可能是通過Fgf信號通路實