高血壓前期降壓治療的實驗研究-從藥物選擇到最佳服藥時間.pdf

1、研究背景：
　　隨著對血壓認識的不斷深入,對血壓干預的陣線不斷前移。2003年,JNC-7首次提出將收縮壓120~139mmHg和(或)舒張壓8O~89mmHg定義為“高血壓前期”,即從正常血壓到高血壓的過渡階段[1]。近年來大量的研究表明,高血壓前期的患病率高,伴隨的危險因素也增加[2、3],已經(jīng)存在各種靶器官損害。此外,尚有研究提示,無疾患成年群體高血壓前期亦是心臟不良事件的信號[4]。另有哥本哈根MONICA隊列研究[5]發(fā)

2、現(xiàn),血壓進展本身也與心血管終點事件相關,血壓從理想血壓或正常血壓發(fā)展至高血壓前期或高血壓的患者后期發(fā)生心腦血管事件的風險與血壓維持高血壓前期或高血壓的患者相當。因此,重視高血壓前期并積極進行干預,預防或推遲高血壓的發(fā)生,可保護靶器官,并可改變疾病的自然進程,從而減少心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。
　　目前,治療性生活方式的改變仍是高血壓前期患者治療的前提和基礎,但在實際生活中養(yǎng)成的習慣以及人們的工作、生活環(huán)境等因素通常很難改變,實

3、施起來效果有限,尤其是在中青年高血壓前期患者中[6],且高血壓前期患者合并靶器官損害發(fā)生率高,因此積極的藥物干預成為近年的研究熱點,也是符合一級預防的理念和對健康生命的尊重[7]。目前,眾多的研究[8-12]證實了在高血壓前期進行降壓藥物(ACEI、ARB、BB或CCB)干預的獲益性。然而,藥物治療真正要走上高血壓前期防治的前臺尚有許多問題亟待解決,如是否所有的高血壓前期患者均需要藥物干預,治療時機的選擇,服藥的劑量及時間,各類降壓藥物

4、的療效對比,利尿劑在高血壓前期藥物治療中的地位,藥物干預的費用效益比以及早期降壓治療能否減少遠期心腦血管疾病等。本課題擬針對我國卒中高發(fā)的特點,選擇卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠為研究對象,探討高血壓前期啟動藥物治療對遠期血壓及靶器官,尤其是腦卒中的影響。
　　目的：
　　尋找高血壓前期啟動降壓治療的適宜藥物及最佳服藥時間,并觀察高血壓前期啟動降壓治療對遠期血壓的影響及心腦保護作用。
　　方法：
　　4周齡雄性卒中易

5、感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)120只,隨機分為5組,每組各24只,分別為:SHRSP-Veh:安慰劑;SHRSP-Los6:氯沙坦20mg/kg/d干預6周;SHRSP-Los16:氯沙坦20mg/kg/d干預16周;SHRSP-Aml6:氨氯地平10mg/kg/d干預6周;SHRSP-Aml16:氨氯地平10mg/kg/d干預16周。停藥后隨訪至40周齡。以性別周齡匹配Wistar京都種大鼠24只作為正常對照。血壓測量采用尾套法

6、。在10周齡、20周齡和40周齡時采用心彩超和左室插管評價心臟結構和功能;左室質量指數(shù)采用左心室濕重/體重計算;心肌纖維化采用天狼星紅染色分析;心肌腦鈉肽mRNA檢測采用RT-PCR;卒中采用臨床表現(xiàn)評分和顯微鏡觀察;細胞凋亡檢測采用TUNEL法;循環(huán)和心腦的血管緊張素Ⅱ和醛固酮采用放免法檢測;心肌B型腦鈉肽(BNP)、血管緊張素Ⅱ1型和2型受體(AT1R和AT2R)、還原型輔酶Ⅱ氧化酶2(gp91phox)和超氧化物歧化酶(SOD)蛋

7、白表達采用免疫印跡法。
　　結果：
　　1.對于SHRSP,20mg/kg/d的氯沙坦和10mg/kg/d的氨氯地平在干預期內可以取得相同的延緩血壓進展的效果(P>0.05);20周齡時,與干預6周比較,同類藥物干預16周,其延緩血壓進展的作用更明顯(P<0.05)。停用藥物后,與氨氯地平比較,氯沙坦干預的SHRSP血壓進展較慢;至40周齡時,與其他組SHRSP比較,SHRSP-Los16組血壓較低(P<0.05)。

8、　　2.氯沙坦和氨氯地平干預可以降低左心室質量指數(shù)、左室舒張末期室間隔厚度、左室收縮末壓和左室心肌BNP的mRNA以及蛋白表達水平,提高左室舒張末期內徑、左室射血分數(shù)和左室內壓最大變化速率(其中左室射血分數(shù)的差異在40周齡時方有統(tǒng)計學意義)(P<0.05)。與干預6周比較,同類藥物干預16周,這些效應越明顯(P<0.05),尤其是氯沙坦(P<0.05)。停止藥物干預后,氯沙坦的這些效應持續(xù)時間更長(P<0.05)。
　　3.相同干

9、預期內,氯沙坦和氨氯地平干預均可有效減輕左室心肌間質膠原容積分數(shù)(P<0.05),但兩者間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與干預6周比較,同類藥物干預16周,該效應越明顯(P<0.05)。停止藥物干預后,氯沙坦的該效應持續(xù)時間更長(P<0.05)。
　　4.氯沙坦在改善遠期大腦皮質結構和減少腦卒中方面優(yōu)于氨氯地平(P<0.05)。與干預6周比較,同類藥物干預16周,該效應越明顯(P<0.05)。停止藥物干預后,氯沙坦的該效應持續(xù)

10、時間更長(P<0.05)。
　　5.相同干預期內,氨氯地平在推遲大腦皮質細胞凋亡高峰出現(xiàn)以及減少大腦皮質細胞和左室心肌凋亡方面優(yōu)于氯沙坦(P<0.05)。與干預6周比較,同類藥物干預16周,該效應越明顯(P<0.05)。停止藥物干預后,氨氯地平的該效應持續(xù)時間更長(P<0.05)。
　　6.氨氯地平對循環(huán)和大腦皮質的血管緊張素Ⅱ和醛固酮無影響,卻可以降低左室心肌的血管緊張素Ⅱ和醛固酮(尤其是干預16周)(P<0.05)。氯沙

11、坦對大腦皮質血管緊張素Ⅱ無影響,卻升高循環(huán)和左室心肌的血管緊張素Ⅱ水平,降低循環(huán)、大腦皮質和左室心肌的醛固酮水平(尤其是干預16周)(P<0.05);停止藥物干預后,氯沙坦的這些效應持續(xù)時間更長(P<0.05)。
　　7.氨氯地平對左室心肌AT1R和AT2R蛋白表達無明顯影響;而氯沙坦可以下調左室心肌AT1R蛋白的表達,上調左室心肌AT2R蛋白的表達(尤其是干預16周)(P<0.05);停止干預后,氯沙坦的該效應可持續(xù)至40周齡(

12、P<0.05)。干預期內,氯沙坦和氨氯地平均有效下調大腦皮質AT1R蛋白表達水平,停止干預后,氯沙坦的該效應更明顯(尤其是干預16周)(P<0.05)。氯沙坦可以明顯上調大腦皮質AT2R蛋白表達水平,而氨氯地平的該效應弱(P<0.05)。
　　8.氯沙坦和氨氯地平(尤其是氨氯地平)的干預可以下調左室心肌和大腦皮質gp91phox蛋白表達水平,上調左室心肌和大腦皮質SOD蛋白表達水平(P<0.05)。與干預6周比較,同類藥物干預16

13、周,該效應越明顯(P<0.05)。停止藥物干預后,氨氯地平的該效應持續(xù)時間更長(P<0.05)。
　　結論：
　　1.高血壓前期氯沙坦和氨氯地平干預均可有效延緩血壓進展,且干預時間越長,該效應越明顯;停用藥物干預后,氯沙坦延緩血壓進展的效應更明顯。
　　2.高血壓前期氯沙坦和氨氯地平干預均可以抑制心肌重塑,保護心功能,改善腦組織,延遲細胞凋亡高峰和(或)抑制細胞凋亡。干預時間越長,獲益越明顯。停用藥物干預后,在一定時期