腫瘤多藥耐藥逆轉小分子H6和Mogrol的發(fā)現(xiàn)與作用機制探討.pdf

1、腫瘤的多藥耐藥(Multiple Drug Resistance，MDR)是指腫瘤細胞對某種藥物產生耐藥性之后，會對從未接觸過的、結構不同、作用機制各異的多種化療藥物產生交叉耐藥的現(xiàn)象。腫瘤的多藥耐藥是當前腫瘤治療的所面臨的重大難題之一。為了克服腫瘤細胞對化療藥物的MDR特性，研究者們一直在尋找有效的MDR抑制劑，這些化合物也被稱為MDR的調節(jié)劑、逆轉劑或者化療增敏劑。近年來，研究發(fā)現(xiàn)多種天然產物具有逆轉腫瘤細胞MDR的作用。由于天然產

2、物本身對細胞毒性較小，具有良好的安全性，因此，從天然產物中篩選高效低毒的MDR逆轉劑日益被醫(yī)學界所重視并逐漸成為研究的熱點。
　　在本文研究中，我利用人口腔癌和人乳腺癌多藥耐藥細胞株KB/VCR和MCF-7/ADR作為體外篩選模型，從大量天然產物中篩選并鑒定了H6、Mogrol、Z88和H5等多個具有逆轉腫瘤多藥耐藥作用的分子。本文重點研究了絞股藍皂苷元H6和羅漢果皂苷元羅漢果醇(Mogrol)對腫瘤多藥耐藥的逆轉作用及其可能的內

3、在機制。
　　H6是由絞股藍皂苷XLIX在堿性條件下水解得到的。研究結果顯示H6可以逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥，增加KB/VCR和MCF-7/ADR細胞對化療藥物的敏感性，促進了ADR和VCR所誘導的G2/M阻滯和凋亡。克隆形成率試驗的結果說明了H6可以增強VCR和ADR對KB/VCR和MCF-7/ADR細胞增殖的抑制。ABC轉運蛋白P-gp、MRP1和ABCG2在KB/VCR和MCF-7/ADR細胞均高表達，提示H6對多藥耐藥的逆轉

4、作用可能與它們相關。因此，進一步的研究我們檢測了H6對三者的特異性底物Rho123、CFDA和Mitoxantone在耐藥細胞內聚集的影響。實驗結果說明，H6能抑制P-gp糖蛋白的轉運功能，增加P-gp糖蛋白底物Rho123在耐藥細胞內的聚集。H6同時還可抑制MRP1蛋白的轉運功能，增加其特異性底物CFDA在耐藥細胞內的聚集。H6通過抑制STAT3的磷酸化降低了MRP1細胞的表達，H6對ABCG2蛋白的活性以及P-gp和ABCG2的表達

5、無明顯影響。
　　Mogrol（羅漢果醇）是羅漢果皂苷ⅠA1、ⅠE1、ⅡE、Ⅲ、Ⅳ、ⅣE、Ⅴ和賽門苷Ⅰ等的苷元。我們的研究結果發(fā)現(xiàn)了Mogrol逆轉腫瘤多藥耐藥的活性。Mogrol可以增加KB/VCR和MCF-7/ADR細胞對化療藥物的敏感性，促進ADR引起的MCF-7/ADR細胞的G2/M阻滯和VCR誘導的KB/VCR細胞的凋亡。在對Mogrol的作用機制研究中，Mogrol能夠調節(jié)P-gp糖蛋白的ATP酶活性，抑制P-gp糖蛋

6、白的轉運功能，增加Rho123在KB/VCR和MCF-7/ADR細胞內的聚集。Mogrol對MRP1和ABCG2蛋白的活性無明顯影響。Mogrol可以降低P-gp糖蛋白和MRP1蛋白的表達水平，對ABCG2的表達無明顯影響。
　　綜上所述，本文的研究發(fā)現(xiàn)了絞股藍皂苷元H6和羅漢果皂苷元Mogrol對KB/VCR細胞和MCF-7/ADR細胞多藥耐藥的逆轉活性。這些新的發(fā)現(xiàn)為尋找MDR抑制劑提供了新的候選化合物。H6和Mogrol逆轉