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1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)是Bradham等在1991年用親和色譜法從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的;由349個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子量為38kDa。CTGF是CCN家族的成員之一,CCN家族成員包括半胱氨酸-61(Cyr61/CCN1)、CTGF(CCN2)、過表達(dá)的腎胚胎素(Nov/CCN3)、Wisp-1/elm1(CCN4)、Wisp-2/rCop1(CCN5)和Wi
2、sp-3(CCN6)。CTGF是一種富含半胱氨酸的分泌多肽。CTGF廣泛存在于人類多種組織器官中,如心、腦、肺、腎、胰腺和結(jié)締組織中。多種組織的成纖維細(xì)胞、部分血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等都可表達(dá)CTGF。根據(jù)CTGF及其作用的部位不同,可以顯示出不同的生物學(xué)效應(yīng),主要表達(dá)為促進(jìn)有絲分裂、細(xì)胞增殖、趨化細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞粘附和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成等。CTGF參與機(jī)體許多正常和病理狀態(tài)下的功能活動(dòng),包括妊娠、發(fā)育分化、創(chuàng)
3、傷修復(fù)、組織纖維化、腫瘤生長(zhǎng)等多種生物學(xué)行為。近年來研究發(fā)現(xiàn)CTGF的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。CTGF表達(dá)水平與乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移、惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生、食道腺癌的不良預(yù)后、胰腺癌細(xì)胞的侵襲、黑色素瘤的浸潤(rùn)有關(guān)。相反,CTGF過表達(dá)已被證實(shí)能夠抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌的癌細(xì)胞生長(zhǎng)。CTGF在不同的腫瘤中起著不同的重要作用,但其確切的機(jī)制還不清楚。特別是,CTGF在大腸癌組織中的表達(dá)及其作用機(jī)制的研究國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道,有待于深入探討。 本研究旨
4、在通過采用免疫組織化學(xué)、免疫酶聯(lián)反應(yīng)(ELISA)及流式細(xì)胞術(shù)(FCM)的實(shí)驗(yàn)方法,對(duì)大腸癌組織及其區(qū)域淋巴結(jié)中CTGF蛋白表達(dá)水平、大腸癌患者根治手術(shù)前后血清中CTGF含量變化及大腸癌CTGF不同表達(dá)情況下的細(xì)胞增殖活性、ALP、PKC和β-catenin蛋白表達(dá)量進(jìn)行分析研究。探討大腸癌CTGF表達(dá)與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系;預(yù)測(cè)大腸癌轉(zhuǎn)移潛能和預(yù)后的意義;以及CTGF能否成為大腸癌的診斷、轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷的分子生物學(xué)
5、標(biāo)志物。初步探明CTGF在大腸癌中的作用機(jī)理,為以手術(shù)為主的大腸癌的綜合治療,提供客觀的分子生物學(xué)依據(jù)。 第一部分大腸癌及區(qū)域淋巴結(jié)中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)及與其臨床生物學(xué)行為關(guān)系的研究 目的:對(duì)大腸癌組織及其區(qū)域淋巴結(jié)中的CTGF蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè),探討CTGF表達(dá)與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系及在預(yù)測(cè)大腸癌轉(zhuǎn)移潛能和預(yù)后中的意義。并揭示CTGF在大腸癌中的作用機(jī)制。 方法:應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法對(duì)30例
6、正常大腸上皮組織、119例大腸癌組織及其521枚區(qū)域淋巴結(jié)中的CTGF蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。 結(jié)果: 1大腸癌組織與正常大腸上皮組織的CTGF表達(dá) CTGF蛋白表達(dá)在正常大腸上皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞漿或細(xì)胞膜上,呈散在分布。30例正常大腸上皮組織中,CTGF高表達(dá)率為93.33%。119例大腸癌標(biāo)本中,CTGF高表達(dá)率為55.62%。大腸癌組織CTGF表達(dá)顯著低于正常大腸上皮組織(p<0.01)。 2大腸
7、癌組織CTGF表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系 大腸癌組織CTGF表達(dá)與患者的發(fā)病年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小及大體形態(tài)無關(guān)(p>0.05)。 3大腸癌組織CTGF表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系 大腸癌組織CTGF低表達(dá)患者的5年復(fù)發(fā)率(60.38%)顯著高于CTGF高表達(dá)患者(25.76%)(p<0.01);其5年生存率(41.51%)顯著低于CTGF高表達(dá)患者(80.30%)(p<0.01)。 結(jié)論: 1CTGF在大
8、腸上皮組織癌變的過程中,可能起著重要的作用 2大腸癌組織CTGF表達(dá)與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。 3大腸癌組織及其區(qū)域淋巴結(jié)中CTGF表達(dá)與大腸癌的惡性程度、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。大腸癌組織及其區(qū)域淋巴結(jié)中CTGF低表達(dá)預(yù)示著大腸癌惡性程度高、易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良。 4檢測(cè)CTGF在大腸癌組織及其區(qū)域淋巴結(jié)中的表達(dá)可作為判斷大腸癌轉(zhuǎn)移,監(jiān)測(cè)預(yù)后的分子生物學(xué)指標(biāo)。 第二部分大腸癌患者血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子含量變
9、化的研究 目的:對(duì)大腸癌患者根治手術(shù)前后血清中CTGF含量變化進(jìn)行檢測(cè),探討血清CTGF含量變化能否在大腸癌診斷、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后中起到預(yù)警作用;CTGF能否成為大腸癌的診斷、轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷的有效血清學(xué)腫瘤分子標(biāo)志物。同時(shí)進(jìn)一步印證第一部分的研究結(jié)果。 方法:應(yīng)用免疫酶聯(lián)反應(yīng)(ELISA)的實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)60例大腸癌患者根治手術(shù)前后血清中CTGF含量和30例健康獻(xiàn)血者血清CTGF含量。 結(jié)果: 1大腸癌患者
10、及健康者血清CTGF含量 60例大腸癌患者術(shù)前血清CTGF平均水平為2.12±0.50ng/ml,30例對(duì)照組健康獻(xiàn)血者血清CTGF平均水平為2.27±0.64ng/ml。大腸癌患者與健康獻(xiàn)血者相比,血清CTGF水平未見顯著性差異(p>0.05)。 2大腸癌患者外科根治術(shù)前后血清CTGF含量變化 60例大腸癌患者外科根治術(shù)前血清CTGF平均水平為2.12±0.50ng/ml,外科根治術(shù)后血清CTGF平均水平為2.
11、26±0.47ng/ml。大腸癌患者手術(shù)前后血清CTGF水平未見顯著性差異(p>0.05)。 3大腸癌分化程度與患者血清CTGF含量變化 11例高分化腺癌患者血清CTGF平均水平為2.24±0.69ng/ml,15例中分化腺癌患者血清CTGF平均水平為2.11±0.35ng/ml,34例低分化腺癌患者血清CTGF平均水平為1.97±0.76ng/ml。大腸癌患者血清CTGF水平在高、中、低分化三組間未見顯著性差異(p>0
12、.05)。 4大腸癌浸潤(rùn)深度與患者血清CTGF含量變化 3例大腸癌侵及粘膜下層(T1)、10例侵及肌層(T2)、43例侵及漿膜層(T3)和4例侵及周圍臟器(T4)患者的血清CTGF平均水平分別為2.23±0.57ng/ml、2.19±0.75ng/ml、2.07±0.19ng/ml、1.99±0.23ng/ml。大腸癌患者血清CTGF水平在浸潤(rùn)腸壁深度各組間未見顯著性差異(p>0.05)。 5大腸癌Dukes各分
13、期患者血清CTGF含量變化 Dukes分期A期5例、B期20例、C期29例、D期6例大腸癌患者血清CTGF平均水平分別為2.26±0.54ng/ml、2.17±0.61ng/ml、2.09±0.29ng/ml、1.98±0.71ng/ml。大腸癌患者血清CTGF水平在Dukes分期組各間未見顯著性差異(p>0.05)。 結(jié)論: 1大腸癌患者血清CTGF含量與健康者相比未見顯著差異。但大腸癌患者血清CTGF含量較低
14、。 2大腸癌患者血清CTGF含量在根治手術(shù)前后無顯著變化。但術(shù)后有升高趨勢(shì)。 3大腸癌患者血清CTGF含量與大腸癌的分化程度、浸潤(rùn)深度、Dukes病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未見顯著關(guān)系。但隨著大腸癌分化程度的降低、浸潤(rùn)深度的加深、Dukes病理分期的增高以及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的出現(xiàn),患者血清CTGF含量有下降趨勢(shì)。 4本實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)第一部分的大腸癌組織較正常大腸上皮組織CTGF表達(dá)低;CTGF表達(dá)
15、越低,大腸癌的惡性程度越高、越易出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果是正確的。 第三部分大腸癌結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)與其細(xì)胞增殖活性及ALP、PKC和β-catenin蛋白含量關(guān)系的研究 目的:定量分析大腸癌組織CTGF不同表達(dá)情況下,大腸癌細(xì)胞增殖活性以及大腸癌細(xì)胞中ALP、PKC蛋白含量的變化。探討大腸癌細(xì)胞CTGF表達(dá)與大腸癌細(xì)胞增殖活性以及ALP、PKC和β-catenin蛋白表達(dá)的關(guān)系。進(jìn)一步探明CTGF在大腸癌中的作
16、用機(jī)制,為大腸癌的綜合治療提供理論依據(jù)。 方法:應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)(FCM)檢測(cè)CTGF高表達(dá)大腸癌標(biāo)本66例,CTGF低表達(dá)大腸癌標(biāo)本53例和正常大腸上皮標(biāo)本30例中的大腸癌細(xì)胞增殖活性以及大腸癌細(xì)胞中ALP、PKC和β-catenin蛋白表達(dá)量。 結(jié)果: 1大腸癌細(xì)胞增殖活性(PI值)的分析 CTGF高表達(dá)的大腸癌細(xì)胞的增殖指數(shù)(PI=21.01±4.81)顯著高于正常大腸上皮細(xì)胞的增殖指數(shù)(PI=17.
17、13±2.60)(p<0.05);CTGF低表達(dá)的大腸癌細(xì)胞的增殖指數(shù)(PI=30.69±6.67)非常顯著的高于CTGF高表達(dá)的大腸癌細(xì)胞和正常大腸上皮細(xì)胞的PI值(p<0.01)。 2大腸癌細(xì)胞中ALP蛋白含量分析 CTGF低表達(dá)的大腸癌細(xì)胞中ALP蛋白表達(dá)量(FI=1.51±0.20)非常顯著的高于CTGF高表達(dá)的大腸癌細(xì)胞((FI=1.17±0.14)和正常大腸上皮細(xì)胞中ALP蛋白表達(dá)量(FI=1.11±0.15
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