ERCC1、ERCC2基因在膠質(zhì)瘤化療耐藥中的作用研究.pdf

1、腦腫瘤特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，發(fā)病年齡多在青壯年，死亡率高，對(duì)社會(huì)、家庭都是很大的打擊。膠質(zhì)瘤在外科手術(shù)后，化療和放療是當(dāng)前首選的輔助治療。亞硝基脲類和鉑類藥物廣泛用于腦腫瘤患者，但由于腫瘤細(xì)胞本身對(duì)抗癌藥物耐藥等因素導(dǎo)致臨床化療有效率很低。因此，理解膠質(zhì)瘤化療耐藥的機(jī)理，明確耐藥相關(guān)的分子通路，對(duì)克服耐藥提高化療效果意義重大。DNA修復(fù)基因由于其能夠修復(fù)DNA損傷，在腫瘤化療耐藥方面起著重要的作用，對(duì)DNA修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的研究將有助于理

2、解化療耐藥機(jī)理。 NER是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的DNA修復(fù)系統(tǒng)，可以對(duì)損傷的DNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄協(xié)同修復(fù)和全基因組修復(fù)。在NER系統(tǒng)中，有兩個(gè)重要基因ERCC1、ERCC2，其中ERCC1被認(rèn)為是NER系統(tǒng)的先導(dǎo)基因，負(fù)責(zé)對(duì)損傷進(jìn)行識(shí)別和剪切，而ERCC2是TFIIH的組成部分，緊隨ERCC1基因之后繼續(xù)修復(fù)過程。目前在非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌等多種腫瘤中，有較多報(bào)道從細(xì)胞系和臨床樣本的角度闡明ERCC1表達(dá)水平同鉑類藥物化療耐藥相關(guān)。在膠質(zhì)瘤

3、細(xì)胞株中的研究也表明ERCC2過表達(dá)同烷基類藥物的化療耐藥相關(guān)。對(duì)于膠質(zhì)瘤臨床樣本ERCC1和ERCC2的表達(dá)水平同耐藥的關(guān)系目前尚沒有明確報(bào)道。 除了ERCC1、ERCC2基因的過表達(dá)外，不同個(gè)體之間由于遺傳的變異也會(huì)導(dǎo)致DNA修復(fù)活性的不同。多項(xiàng)研究表明NER相關(guān)基因的SNPs可以調(diào)節(jié)DNA修復(fù)活性，導(dǎo)致個(gè)體間對(duì)化療反應(yīng)的差異。ERCC1的SNPs位點(diǎn)C8092A位于3’-未翻譯區(qū)，可以影響mRNA穩(wěn)定，與成人膠質(zhì)瘤發(fā)病的風(fēng)

4、險(xiǎn)相關(guān)。ERCC2基因的兩個(gè)SNPs位點(diǎn)Asp312Asn和Lys751Gln連鎖不平衡，研究發(fā)現(xiàn)其突變表型同DNA修復(fù)活性降低相關(guān)。人們正積極研究在腫瘤化療患者中這三個(gè)SNPs位點(diǎn)與總體生存率的關(guān)系，目前在膠質(zhì)瘤化療耐藥方面尚未見報(bào)道。表觀遺傳學(xué)主要是研究DNA序列沒有發(fā)生變化的可遺傳功能改變，主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾，是調(diào)控基因表達(dá)的另外一個(gè)重要因素。DNA甲基化能夠引起抑癌基因失活和癌基因活化，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。在腫瘤化

5、療耐藥方面，目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)基因MGMT啟動(dòng)子區(qū)的甲基化與膠質(zhì)瘤烷基類化療敏感性相關(guān)，其機(jī)制是MGMT甲基化導(dǎo)致表達(dá)降低，對(duì)烷基類藥物造成的DNA修復(fù)能力降低，從而敏感性增強(qiáng)。應(yīng)用鉑類藥物進(jìn)行化療時(shí)，鉑類藥物損傷DNA形成的加合物主要是由NER系統(tǒng)修復(fù)，ERCC1、ERCC2作為NER系統(tǒng)的關(guān)鍵基因，起著重要的作用。當(dāng)前對(duì)于調(diào)控ERCC1、ERCC2的表達(dá)是否存在表觀遺傳機(jī)制尚不清楚，對(duì)于ERCC1、ERCC2 DNA甲基化與

6、化療藥物敏感性關(guān)系更有待進(jìn)一步研究。 本研究對(duì)膠質(zhì)瘤樣本中ERCC1、ERCC2 mRNA表達(dá)水平進(jìn)行研究，結(jié)合臨床樣本對(duì)化療藥物的敏感性，探討在膠質(zhì)瘤中ERCC1、ERCC2的表達(dá)同化療藥物敏感性的關(guān)系；同時(shí)對(duì)樣本中的ERCC1、ERCC2中的三個(gè)SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分析，明確ERCC1、ERCC2三個(gè)SNPs位點(diǎn)同化療藥物敏感性的關(guān)系。在ERCC1、ERCC2表達(dá)調(diào)控方面，對(duì)不同藥物敏感性的膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中ERCC1、ERCC