調(diào)節(jié)免疫中成藥與系統(tǒng)性紅斑狼瘡感染.pdf

1、背景
　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病。該病是以產(chǎn)生多種自身抗體，并由免疫反應(yīng)介導(dǎo)炎癥為特征的累及多器官、多系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病，病情輕重不一。近20年來，環(huán)磷酰胺(CTX)、糖皮質(zhì)激素沖擊療法作為重型SLE誘導(dǎo)緩解的常用療法。狼瘡危象常常需要CTX、大劑量甲基潑尼松龍或加用大劑量免疫球蛋白沖擊治療。雖然近年來SLE的治療方面有許多新進(jìn)展，但國內(nèi)外仍以糖皮質(zhì)激

2、素加免疫抑制劑為主。它們常能有效控制疾病活動、改善病情，有效提高了SLE患者的存活率。但是大劑量免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的副作用及并發(fā)癥也不容忽視。許多臨床研究表明，大劑量CTX、甲基潑尼松龍沖擊治療后出現(xiàn)諸如帶狀皰疹、肺炎、泌尿系感染及腦炎等感染，可見于20％以上的患者。特別是經(jīng)CTX或甲基潑尼松龍沖擊治療后的患者免疫力低下，并發(fā)感染的幾率大大增加，已成為SLE患者死亡的主要原因之一。
　　近年來，中醫(yī)中藥在SLE治療中的作用逐漸

3、引起人們的重視。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中雖沒有以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為病名的論述，但對其相似或相關(guān)論述甚廣，歷經(jīng)數(shù)千年之積淀，對其論述涉及本病諸多方面。根據(jù)其臨床癥狀表現(xiàn)，不少中醫(yī)學(xué)者將它歸屬于“蝴蝶斑”、“陰陽毒”、“日曬瘡”等范疇。目前國內(nèi)中醫(yī)學(xué)家對此病證認(rèn)識頗多，大都認(rèn)為該病的基礎(chǔ)是先天稟賦不足。所以補(bǔ)其不足在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究中占重要地位。代表藥物如六味地黃丸，此外百令膠囊、白芍總菅等也被常用于SLE的輔助治療。
　　六味地黃丸是陰中

4、求陽的代表方，具有滋陰補(bǔ)腎的作用。方中由熟地、丹皮、澤瀉、山茱萸、山藥、茯苓六味藥組成。方中用熟地滋腎填精為主，輔以山茱萸養(yǎng)肝腎而澀精，山藥補(bǔ)脾腎而固精又配茯苓淡滲脾濕以助山藥益脾，茯苓滲水利濕，使?jié)崴聻a，排出外體，澤瀉清泄腎火，并防熟地之滋膩，丹皮清泄肝火，涼血散瘀，除骨蒸之熱，并制山茱萸之濕。此方歷經(jīng)數(shù)百年醫(yī)家運(yùn)用其療效確切，組方嚴(yán)謹(jǐn)合理，成為滋補(bǔ)腎陰的代表方?，F(xiàn)代藥理研究證實:六味地黃湯能提高模型動物的白細(xì)胞介素(IL)-2活性

5、，IL-2具有促進(jìn)并維持T淋巴細(xì)胞在體內(nèi)外的生長，參與B淋巴細(xì)胞抗體產(chǎn)生，本方還能增強(qiáng)紅細(xì)胞的免疫功能，方中熟地黃有興奮或調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)軸功能，拮抗外源性激素對垂體-腎上腺皮質(zhì)的抑制作用，延緩肝臟對皮質(zhì)激素的分解，使血中皮質(zhì)激素升高。六昧地黃方不是單純的免疫促進(jìn)劑或免疫抑制劑，而是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡而發(fā)揮作用。
　　百令膠囊主要成分為人工蟲草菌絲體干粉，與天然蟲草效果基本一致，具有補(bǔ)肺腎，益精氣的功效。現(xiàn)代藥理研究顯示百令膠囊具

6、有有抗氧化，提高機(jī)體細(xì)胞免疫力，升高機(jī)體白細(xì)胞，調(diào)節(jié)血脂，抗炎等作用，能減輕長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的蛋白質(zhì)分解增加、提高抗感染能力;且對機(jī)體免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的功能，既可減輕免疫抑制藥的毒副作用，又協(xié)同其他免疫抑制藥發(fā)揮作用。綜上百令膠囊具有一定的抗炎及調(diào)節(jié)免疫作用而不會引起激素樣副作用。
　　百令膠囊和六味地黃丸聯(lián)合應(yīng)用對于減少因免疫制劑和激素治療SLE所致的副作用的研究報道較少，尤其是對SLE并發(fā)感染的干預(yù)作用研究更少。在過

7、去幾年的臨床實踐中，我們嘗試用六昧地黃丸聯(lián)合百令膠囊輔助治療SLE患者，結(jié)果顯示，可以有效減低SLE患者感染的幾率并能降低感染程度;從而提高臨床療效，降低病死率。為此，特做此相關(guān)研究。
　　目的
　　1.觀察系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者并發(fā)感染的危險因素，并通過兩組治療后伴發(fā)的感染情況，觀察中成藥（百令膠囊及六味地黃丸）對應(yīng)用免疫抑制和糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者的干預(yù)作用，從而探尋減少SLE伴發(fā)感染的治療方案，尋找有效且相對

8、安全的治療方法。
　　2.觀察兩組治療前后的IL-2表達(dá)水平，推斷調(diào)節(jié)免疫中成藥減少SLE感染在細(xì)胞免疫方面的可能機(jī)制。
　　方法
　　1.分析SLE患者出現(xiàn)感染的危險因素:
　　回顧研究我院和九江學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕科2009年1月1日～2012年1月1日收治的SLE患者82例，以性別、年齡、體質(zhì)量、病程，血白細(xì)胞、血漿白蛋白水平，IL-2、C3、CRP數(shù)值，免疫抑制劑及激素應(yīng)用情況為自變量，觀察患者的感染發(fā)生率，

9、以及感染發(fā)生率與這些指標(biāo)之間的相關(guān)性。本研究中感染包括細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染;感染涉及呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚和軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等。
　　2.觀察兩組的臨床療效及兩組感染情況:
　　2.1研究對象:
　　回顧性研究2009年1月1日～2012年1月1日伴有腎臟受累和或肺間質(zhì)性病變的SLE患者61例（均來自規(guī)范治療并定期復(fù)診的患者，入選病例首診時經(jīng)常規(guī)檢測并未合并感染）隨機(jī)分成兩組。中西醫(yī)結(jié)合治療組3

10、1例，男性4例，女性27例;年齡13-65歲，病程平均36.2月。西藥對照組30例，其中男性2例，女性28例;年齡14-63歲，病程平均35.8月。兩組患者在性別、年齡、病程、病情等方面經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　2.2給藥方法:
　　對照組:對照組采用糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療。A、糖皮質(zhì)激素:潑尼松1mg/kg/d通常晨起1次服用，待患者病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，以每2周減10％的速度緩慢減量，減至潑尼松0.5mg

11、/kg/d，治療的激素劑量盡量小至潑尼松10mg/d。在減藥過程中，如果病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變。B、環(huán)磷酰胺:前半年每月一次，穩(wěn)定后改為每三月一次（用量16-20mg/kg加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，一般每天0.4-0.6g，連用兩天）。對有病情嚴(yán)重者，可以使用較大劑量（潑尼松≥2mg/kg/d）甚至甲基潑尼松龍沖擊治療，甲基潑尼松龍可用至500～1000mg，每天1次，加入5％葡萄糖慢靜脈滴注1～2小時，連續(xù)3天為1療

12、程，療程間隔期5～30天，間隔期和沖擊后需口服潑尼松1mg/kg/d～2mg/kg/d，療程和間隔期長短視具體病情而定。
　　治療組:在對照組基礎(chǔ)上加用六味地黃丸（8丸，每日三次）及百令膠囊(1.0g，每日三次)。
　　2.3觀察指標(biāo):通過SLEDAI評分觀察病情;測定血常規(guī)、尿常規(guī)，ESR，CRP，C3、C4，IG，免疫熒光抗核抗體(ANA)，抗ds-DNA抗體，肝腎功能等變化，比較兩種療法的治療效果和伴發(fā)感染情況（肺部感

13、染、泌尿系感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）。兩組療程均為18個月，分別在治療6、12、18個月后評估患者病情。
　　3.百令膠囊聯(lián)合六味地黃丸對SLE患者血清IL-2水平的影響
　　分別在兩組患者初診及治療后6、12、18個月后，常規(guī)分離患者外周血清3ml，并將其置于-80℃下保存?zhèn)溆谩０凑杖薎L-2ELISA檢測試劑盒中所提供的檢測操作說明，檢測相應(yīng)患者血清中IL-2水平。
　　結(jié)果
　　1.結(jié)果顯示SLE患者伴發(fā)感

14、染的易感因素主要有補(bǔ)體缺陷（補(bǔ)體C3），糖皮質(zhì)激素沖擊、長期免疫抑制劑使用，病情活動性，累及系統(tǒng)和臟器的數(shù)量，住院時間相關(guān)(P＜0.05);與性別、年齡、體質(zhì)量、病程無明顯相關(guān)(P＞0.05);SLE合并感染以呼吸道部感染和泌尿系感染為主;病原菌以革蘭陰性菌為主，條件致病菌相對較多。
　　2.臨床研究得出:治療組總有效率(83.8％)高于對照組(73.3％)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療6個月后治療組感染率9.67％，對照組16.67

15、％;治療12個月后治療組感染率12.90％;對照組20.68％;18個月后感染率，治療組16.67％，對照組為25％，治療組感染率明顯低于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析有顯著差異(P＜0.05)。
　　3.治療組患者IL-2水平顯著高于對照組，治療6個月、12個月、18個月后，治療組白介素2水平分別為6.97±1.32pg/ml，7.26±1.25pg/ml;7.54±1.24pg/ml;對照組為5.29±1.26pg/ml;5.42±0.

16、99pg/ml;5.63±1.15pg/ml。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組數(shù)據(jù)有差異(P＜0.05)。
　　結(jié)論
　　1.對照組（單純免疫抑制治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡組），患者易伴發(fā)感染，這也是導(dǎo)致患者多臟器功能衰竭甚至死亡的重要原因。長期大劑量免疫抑制劑、激素沖擊治療，免疫力低下（血白細(xì)胞計數(shù)降低、血漿白蛋白水平下降等），C3水平低下、累及的臟器個數(shù)，住院時間延長、病情活動性是伴發(fā)感染的獨立危險因素。
　　2.百令膠囊聯(lián)合六味地黃丸可

17、以有效緩解免疫抑制劑和激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡導(dǎo)致的并發(fā)癥，增加臨床療效，可以減少SLE患者出現(xiàn)感染的幾率，減輕感染癥狀。故可以作為臨床醫(yī)師治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種有效治療方案。
　　3.百令膠囊聯(lián)合六味地黃丸增加了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者IL-2的分泌;能減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)感染率，可能與增高的IL-2可促進(jìn)患者本病的病情穩(wěn)定有關(guān)。從側(cè)面說明二者有通過調(diào)節(jié)免疫作用達(dá)到改善肺部、腎臟等臟器的功能狀態(tài)，提高患者免疫力的作用。
　　意

18、義
　　1.本研究主要觀察了調(diào)節(jié)免疫中成藥對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫抑制治療后并發(fā)感染率的影響。目前國內(nèi)外很少見到相同的研究報告，研究內(nèi)容新穎，臨床實用性強(qiáng);拓寬了研究視野，為以后深入研究打下了一定基礎(chǔ)。
　　2.本研究檢測了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的IL-2水平，發(fā)現(xiàn)實驗組的IL-2水平的增高與該組的感染率下降相平行，從而為通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控領(lǐng)域探討調(diào)節(jié)免疫中成藥作用機(jī)理提供了基礎(chǔ);為該類藥治療效果的評判提供了一個有參考價值的范