SPARC在胰腺癌中的作用及其增加化療敏感性的機(jī)制.pdf

1、胰腺導(dǎo)管腺癌是全世界范圍最惡性的腫瘤之一。雖然近年在治療上有了較大的進(jìn)步，但其總的五年生存率仍很低。這個(gè)結(jié)果促使對(duì)胰腺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步研究顯得十分必要。過(guò)去腫瘤的研究主要集中于惡性腫瘤本身的分子遺傳學(xué)及細(xì)胞自身的行為。現(xiàn)在對(duì)腫瘤的研究集中于腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的相互作用。在腫瘤發(fā)展的每個(gè)階段，腫瘤細(xì)胞都與其微環(huán)境相互聯(lián)系，其中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在腫瘤與其微環(huán)境中的相互作用中有重要作用。本研究中的SPARC( Secreted pro

2、tein acidic and rich in cysteine)蛋白就是一個(gè)典型的基質(zhì)蛋白。在一些腫瘤中如黑色素瘤、胃癌，其可以促腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移；而在另外的腫瘤中如結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌中，其可以抑制腫瘤的進(jìn)展。在胰腺癌中已發(fā)現(xiàn)SPARC異常表達(dá)，并且其被認(rèn)為其與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但其作用機(jī)制仍不明。在本研究中，我們將進(jìn)一步探索SPARC在胰腺癌生長(zhǎng)中的作用及其機(jī)制。首先我們?cè)谝认侔?biāo)本和胰腺癌細(xì)胞中檢測(cè)是否有SPARC的表達(dá)，然后分

3、別在MIA PaCa2和PANC-1胰腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)和下調(diào)SPARC的表達(dá)，檢測(cè)對(duì)細(xì)胞行為是否有影響，并且在體外和動(dòng)物模型中檢測(cè)SPARC對(duì)于胰腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示在胰腺癌病人的組織標(biāo)本中，SPARC高表達(dá)，其染色陽(yáng)性主要位于癌周圍成纖維細(xì)胞，惡性腫瘤上皮表達(dá)缺失?；|(zhì)中SPARC高表達(dá)與病人不良預(yù)后相關(guān)。在體外和動(dòng)物模型中，在MIA PaCa2細(xì)胞中過(guò)表達(dá)SPARC抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及活體內(nèi)成瘤能力：相反在PANC-1細(xì)胞中

4、下調(diào)SPARC促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及活體內(nèi)成瘤能力。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)生長(zhǎng)抑制作用與SPARC上調(diào)p53，p27kipl從而導(dǎo)致GO/G1期細(xì)胞阻滯有關(guān)。p53，p27kipl最終都可以抑制Rb蛋白的磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯；干擾p53蛋白作用后，部分回復(fù)了SPARC對(duì)于胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的作用。我們的結(jié)果顯示，SPARC可以通過(guò)抑制細(xì)胞周期，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并且可能是對(duì)胰腺癌的治療一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
　　在進(jìn)展期胰腺癌中，化療耐藥性是主

5、要的致死原因之一。有研究顯示在對(duì)治療效果不佳的結(jié)直腸癌，SPARC可以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡，提高化療耐藥，從而提高治療中對(duì)于化療的敏感性。而尚未有報(bào)道：在胰腺癌中SPARC是否也有相同的作用。本研究通過(guò)采用5-FU處理過(guò)表達(dá)SPARC或不表達(dá)SPARC的MIA PaCa2細(xì)胞，檢測(cè)各組細(xì)胞的增殖，細(xì)胞周期和凋亡。我們的結(jié)果顯示，與對(duì)照細(xì)胞相比，用5-FU處理后，過(guò)表達(dá)SPARC的細(xì)胞顯示了SPARC/5-FU對(duì)生長(zhǎng)抑制，細(xì)胞周期和凋亡誘導(dǎo)的協(xié)同