RRM1基因多態(tài)性與進(jìn)展期胰腺癌患者吉西他濱化療敏感性及毒副作用的研究.pdf

1、目的:
　　胰腺癌是目前預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，其死亡率和發(fā)病率接近0.99∶1。盡管近年來(lái)外科手術(shù)、放療、化療方面的進(jìn)展已在一定程度上提高了胰腺癌患者的生存時(shí)間和質(zhì)量，但過(guò)去的25年中，其5年生存率僅從20世紀(jì)70年代的3％上升到目前的4％。目前，手術(shù)切除仍然是胰腺癌最有效的治療方法，但是由于胰腺癌起病隱匿，發(fā)展快，向周圍侵襲轉(zhuǎn)移早，且缺乏早期診斷手段，因而就診時(shí)80％以上患者已屬中晚期，失去了根治性手術(shù)時(shí)機(jī)，必須通過(guò)非手術(shù)治療

2、來(lái)改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。美國(guó)NCCN胰腺癌治療指南2012年版推薦晚期胰腺癌的治療主要是吉西他濱和以吉西他濱為主的聯(lián)合方案，但目前療效還不能令臨床醫(yī)生滿意。通過(guò)相關(guān)基因的檢測(cè)，預(yù)測(cè)化療藥物的療效及毒副反應(yīng)，選擇合適的藥物進(jìn)行個(gè)體化治療，已經(jīng)成為提高療效、提高患者生存質(zhì)量的合理選擇。核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase，RR)是DNA合成通路中的限速酶，有RRM1和RRM2兩個(gè)亞基。其中RRM1則是吉西他

3、濱作用的主要靶點(diǎn)，對(duì)吉西他濱化療的療效起到關(guān)鍵作用。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示RRM1的基因活性、表達(dá)水平與腫瘤患者使用吉西他濱的療效及毒副反應(yīng)密切相關(guān)。本研究旨在從RRM1基因多態(tài)性水平，探討影響中晚期胰腺癌患者對(duì)吉西他濱化療敏感性的因素，以及與化療毒副反應(yīng)相關(guān)的因素，為胰腺癌患者的個(gè)體化治療提供新的途徑和靶點(diǎn)。
　　方法:
　　1.樣本的納入及采集
　　采用病例-對(duì)照研究方法，以175例2010年1月至2012年12月間就

4、診于天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院且經(jīng)病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管性腺癌的患者為研究對(duì)象。應(yīng)用流行病學(xué)方法采集患者的臨床病歷資料，出院患者安排專人定期隨訪。
　　2.目的基因的采集、擴(kuò)增及測(cè)序
　　采集患者清晨空腹靜脈血，肝素抗凝，DNA的提取采用Chelex100吸附法。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和基因測(cè)序技術(shù)對(duì)各樣本的RRM1(-)524T＞C、RRM1(-)37C＞A、RRM1(-)27C＞A以及RRM133A＞G位點(diǎn)的基因分型進(jìn)行鑒

5、定。
　　3.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)
　　所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x)±S表示，總生存期(OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的單因素分析使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行，各因素水平間比較用Log-rank進(jìn)行分析，與預(yù)后相關(guān)的多因素分析使用Cox分析進(jìn)行檢驗(yàn)，以x2檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法（當(dāng)出現(xiàn)期望值＜5時(shí)）檢驗(yàn)不同基因分型與毒副反應(yīng)之間的差異，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　

6、　結(jié)果:
　　研究發(fā)現(xiàn)擁有RRM1(-)524T＞C位點(diǎn)CT/CC基因型、RRM133A＞G位點(diǎn)AG/GG基因型的進(jìn)展期胰腺導(dǎo)管性腺癌患者對(duì)吉西他濱化療的敏感性要好于擁有其他基因型的患者，且擁有以上兩種基因型的數(shù)量越多其敏感性越好。RRM133 A＞G及RRM1(-)27C＞A多態(tài)性位點(diǎn)與吉西他濱化療后嚴(yán)重白細(xì)胞減少的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性，擁有RRM133 AG基因型和/或RRM1(-)27 CA基因型預(yù)示著吉西他濱化療后嚴(yán)重白細(xì)