p53對乏氧誘導(dǎo)基因表達(dá)的影響及腺病毒載體介導(dǎo)的腫瘤乏氧靶向性基因治療.pdf

1、乏氧是實(shí)體腫瘤組織微環(huán)境中的一個(gè)重要現(xiàn)象.乏氧腫瘤細(xì)胞對放射治療、化學(xué)治療的耐受性增強(qiáng).乏氧腫瘤細(xì)胞的存在是患者惡性腫瘤治療失敗、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因之一.在乏氧細(xì)胞中,許多基因呈乏氧依賴性表達(dá),包括血管生成相關(guān)基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因、糖酵解相關(guān)基因、紅細(xì)胞生成相關(guān)基因以及凋亡相關(guān)基因等.乏氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子-1(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)介導(dǎo)了其中絕大部分基因的轉(zhuǎn)錄活化.p53是許多實(shí)體腫瘤中發(fā)

2、生了突變的一個(gè)抑癌基因,p53功能的喪失與細(xì)胞的惡性表型密切相關(guān),而乏氧可增強(qiáng)這一作用.通常認(rèn)為,野生型p53可以抑制HIF-1介導(dǎo)的乏氧依賴性基因表達(dá),而突變型p53則不具備這種作用.但也有研究顯示,乏氧誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)與細(xì)胞內(nèi)p53的功能狀態(tài)無關(guān).新近研究表明,HIF-1可與p53直接結(jié)合,HIF-1也可以結(jié)合Mdm2.提示,p53與HIF-1或HIF-1介導(dǎo)的乏氧依賴性基因的表達(dá)有著某種聯(lián)系.乏氧細(xì)胞的基因表達(dá)與正常細(xì)胞有著很大

3、的差異.這些差異使得針對腫瘤乏氧細(xì)胞的靶向性治療成為可能.多數(shù)乏氧依賴性基因的共同特點(diǎn)是其調(diào)控區(qū)內(nèi)含有乏氧反應(yīng)元件(hypoxia-responsive element,HRE).1 997年,小鼠磷酸甘油激酶基因的HRE被成功用來引導(dǎo)目的基因在乏氧腫瘤細(xì)胞中的特異性表達(dá).之后,來自于多種乏氧依賴性基因(包括VEGF和EPO)的HRE被成功用于乏氧依賴性的基因特異性表達(dá).但這些乏氧靶向性的基因治療用于實(shí)體腫瘤的療效有限,仍有待于進(jìn)一步研