吡格列酮和阿托伐他汀對心肌梗死大鼠左室重塑和心力衰竭的影響的研究.pdf

1、研究背景及目的：過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPAγ)激活劑，是一種新型的胰島素的增敏劑，臨床上用于糖尿病的治療。近來一些試驗研究顯示PPARγ激活劑可調(diào)節(jié)左室重塑和心力衰竭(heartfailure，HF)過程中信號途徑，在體外研究和動物模型中，可以抑制心肌細胞肥厚、間質(zhì)纖維化，參與調(diào)節(jié)HF相關的一些炎性細胞因子、趨化因子等。但是存在爭議。大規(guī)模的臨

2、床研究報道PPARγ激活劑噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZDs)治療中出現(xiàn)液體潴留和血容量增加(6％到7％)，外周水腫發(fā)生率增加(2-5％)，加重HF。他汀類藥物在臨床中應用較為廣泛，最近研究熱點是其非調(diào)脂作用；而且，他汀是否可以應用于HF的治療尚未達成共識。本試驗試圖為它們的臨床應用尋找理論依據(jù)。 方法：本試驗通過結扎雄性Sprague-Dawley大鼠(體重200-250g)左冠狀動脈前降支建立心肌梗

3、死(Mocardialinfarction，MI)模型，對術后6小時存活大鼠隨機分組、灌胃給藥，分為：為假手術組(Sham-operated，SO)，假手術組+吡格列酮(SO+P)，假手術組+阿托伐他汀(SO+A)，假手術組+吡格列酮+阿托伐他汀(SO+P+A)組，MI組，MI組+吡格列酮(MI+P)，MI組+阿托伐他汀(MI+A)，MI組+吡格列酮+阿托伐他汀(MI+P+A)。每周稱重一次，并據(jù)此調(diào)節(jié)藥物劑量。術后4周，行超聲心動圖檢

4、測。取心臟標本和血液樣本前行血流動力學檢測。稱取左右心室和全心重量。天狼猩紅(Picrosirusred)苦味酸染色法觀測膠原含量。免疫組織化學定位檢測TNF-α、MMP-9蛋白。RT-PCR半定量分析TNF-α、IL-6、IL-1β、TGF-β、MCP-1mRNA。 結果：主要試驗結果如下：1.與相應的MI組相比，吡格列酮治療未能改善左室舒張期末徑、射血分數(shù)等參數(shù)。但是左室內(nèi)壓最大上升/下降速率(MaximumrateofLV

5、pressurerise/decent，±dp/dtmax)升高。阿托伐他汀則減小了左室舒張期末徑、提高了射血分數(shù)；心臟重量指數(shù)也有所下降。 2.與SO組相比，MI組心肌組織膠原容積分數(shù)(collagenvolumefraction，CVF)均顯著增加。心肌膠原含量與心功能呈負相關。與MI組相比，其余MI加藥物干預組，膠原含量均降低。聯(lián)合用藥MI組與單獨用藥MI組相比，差異無顯著性。 3.免疫組織定位檢測TNF-α、MM

6、P-9。TNF-α蛋白表達定位主要在炎性細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞和平滑肌細胞內(nèi)。MMP-9蛋白陽性表達主要是在炎性細胞、心肌細胞、成纖維細胞及少量血管內(nèi)皮細胞，陽性成棕黃色顆粒。與MI組相比，其余Mi加藥物干預組，TNF-α、MMP-9蛋白表達均有所下降，并具有統(tǒng)計學意義上的顯著性。聯(lián)合用藥MI組與單獨用藥MI組相比，差異無顯著性。 4.逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈式反應(RT-PCR)：與SO組相比，MI組TNF-α、IL

7、-6、IL-1β、TGF-β、MCP-1mRNA表達均增加，且具有統(tǒng)計學意義顯著性。與MI組相比，吡格列酮干預可使MI+P組TNF-αmRNA下降，(p＜0.01)；IL-6、IL-1β、TGF-β、MCP-1mRNA下降，(p＜0.05)。 結論：1.吡格列酮改善MI大鼠心功能，具有正性肌力作用，對左室舒張期末徑無明顯改善。吡格列酮使MI大鼠心肌膠原含量下降，減弱心肌炎性細胞因子的表達。有望成為治療HF的一項新的預防和治療措施