新型血管內支架治療顱內動脈瘤的動物實驗研究.pdf

1、顱內動脈瘤是神經外科常見的疾病,其破裂所致的蛛網膜下腔出血有很高的致死率和致殘率。手術夾閉療效確切,但存在創(chuàng)傷大、難度高、時間窗受限、可治療部位受限等不足。微彈簧圈栓塞的優(yōu)勢已得到大規(guī)模隨機臨床實驗的證實,卻也存在易于復發(fā)、難以滿意治療特殊類型動脈瘤的缺陷。研究表明,顱內動脈瘤治療的最終目標是實現瘤頸部的解剖愈合,達到載瘤血管的重建,這需要通過治療使動脈瘤內血流動力學發(fā)生顯著變化,進而促使瘤內穩(wěn)定的血栓形成。以血管重建為治療目標的單純網

2、孔支架植入治療動脈瘤技術,不僅可以治療寬頸、微小、夾層動脈瘤等特殊類型動脈瘤,又避免了彈簧圈栓塞操作致動脈瘤破裂的風險,在臨床和實驗研究方面都有成功的證據支持,具有潛在的臨床應用前景,但目前臨床使用的網孔支架由于孔率(Porosity支架中非金屬覆蓋面積與支架總面積的比值)較高,單獨使用不易使動脈瘤內形成穩(wěn)定血栓。為了達到既充分改變動脈瘤內血流動力學狀態(tài)以誘發(fā)瘤內血栓形成,同時保持載瘤動脈上相關正常分支血管通暢,我們設計制造了三種不同孔

3、率的新型血管內支架(NES)。本實驗通過將其植入犬活體動脈瘤模型瘤頸部及椎動脈,觀察不同孔率的NES對血流動力學的影響情況及促使動脈瘤內血栓形成的效能,探討其對正常分支血管通暢性的影響,深入研究瘤頸處新生內膜的生長機制以及新型支架植入后的血管壁反應情況,為最終將新型血管內支架投入臨床提供證據。 第一部分：犬頸動脈多枚側壁動脈瘤模型的建立 目的：建立犬頸動脈側壁多枚動脈瘤模型,觀察模型的形態(tài)學和血流動力學特征。 方

4、法：以顯微外科縫合技術于17條犬的雙側頸動脈建立多枚動脈瘤模型。動物隨機分為3組,分別采用術中肝素化、術后肝素化和不肝素化三種處理,于模型建立后1w或2w及1m行血管造影確認結果。建立模型后2w和1m的12枚動脈瘤行病理學檢查,不同抗凝處理條件的動物其模型建立結果行統(tǒng)計學比較。 結果：成功建立了38枚側壁寬頸動脈瘤,血管造影示血流從動脈瘤遠側壁進入瘤內,沿著瘤壁從近側壁流出,流速較快,瘤腔中心有小的渦流。術后肝素化和不肝素化組分

5、別有1枚和6枚動脈瘤自閉。常規(guī)肝素化組與術后肝素化組血栓形成率無差異(Nemenyi法:P=0.149)。組織病理學提示2w的動脈瘤內有較明顯的內膜增生和炎癥反應,瘤頸處縫線無完整內膜覆蓋。1m時動脈瘤瘤頸處縫線有完整內膜覆蓋,瘤壁炎癥反應消退,流入道受血流沖擊處可見瘤壁內膜增生。 結論：通過顯微外科技術可以建立形態(tài)學和血流動力學與人顱內動脈瘤相似的直管側壁動脈瘤模型,建模時術后肝素化與術中肝素化可達到同樣的抗凝效果,外科縫合建

6、立動脈瘤可控性好,并可實現自身對照和空白對照,可用于對動脈瘤治療技術的研究。 第二部分：新型血管內支架植入治療動脈瘤及瘤腔內測壓分析 目的：評價新型血管內支架(NES)治療顱內動脈瘤的技術可行性；了解以單純NES植入治療動脈瘤過程中瘤腔內壓力變化情況,分析支架釋放對瘤腔內壓力的影響。 方法：設計制作中央部分孔率較低而兩端孔率較高的球囊擴張NES,依中央低孔率部分的孔率遞減順序型號分別為9、12、15。選擇9條成功

7、建立側壁動脈瘤模型的犬以單純NES植入治療動脈瘤,以支架中央孔率較低的部分覆蓋動脈瘤頸,過程中以尾端連接生物信號分析儀的微導管用于動脈瘤腔內及載瘤動脈內實時測壓,分析計算在支架植入前、植入過程中、植入后瘤腔內壓力,并記錄載瘤動脈內壓力數據。不同時間點和不同支架類型的壓力數據行統(tǒng)計學分析。 結果：共以NES成功治療動脈瘤17枚,所有動脈瘤術后即刻有血流減慢,其中12枚即刻瘤體減小。滿意獲得了15枚動脈瘤的壓力數據,在支架植入前,植

8、入過程中,植入后的瘤腔內壓力和載瘤動脈內的壓力平均值分別為103.41mmHg、113.39 mmHg、103.60 mmHg、105.02 mmHg。支架植入過程中動脈瘤內的壓力與較植入前后高(LSD:P<0.05)。不同類型的支架植入前后對瘤內的壓力影響無顯著性差異(P=0.970)。 結論: NES植入治療動脈瘤有較高手術成功率和較低并發(fā)癥率,可使動脈瘤內的血流動力學狀態(tài)在短時間內發(fā)生改變,即刻療效明顯。通過微導管測得的動

9、脈瘤腔內的壓力與載瘤動脈內的壓力相近,NES植入不影響動脈瘤腔內的壓力值,球擴支架在瘤頸部釋放的過程中可引起瘤腔內的壓力一過性升高。 第三部分：新型血管內支架植入治療動脈瘤的影像隨訪及血流動力學定量分析 目的：了解不同孔率的新型血管內支架(NES)治療動脈瘤的中短期效果,探討以定量方法研究支架植入后的動脈瘤內血流動力學的方法,尋找能夠預測支架植入后動脈瘤內血栓形成可能性的定量參數。 方法：9條成功建立動脈瘤模型的

10、實驗犬進行三種孔率的NES植入術前、后及術后2w,1m,3m行血管造影檢查,評估動脈瘤大小、有無血栓形成,隨訪支架位置、形態(tài)。從造影圖像上選取動脈瘤瘤體為興趣區(qū)(ROI),測量記錄興趣區(qū)平均灰度隨時間變化的情況,繪制時間密度曲線(TDC)。將動脈瘤內的血流動力學情況建立成由對流部分和彌散部分組成的數學模型,以最小二乘法從所得TDC擬和曲線方程,得出分別反映對流相和彌散相血流比例的定量參數ρconv、ρdiff和反映兩相血流持續(xù)時間的參數

11、τconv、τdiff,相關參數行統(tǒng)計學分析。 結果：支架植入后最長3m的隨訪時間內,7枚動脈瘤獲得治愈,8枚有不同程度的血栓形成,治療顯效率為100％,3種不同孔率的NES的治療效果之間未見差異。通過動脈瘤內血流的時間密度曲線可擬和出數學方程,并獲得有物理意義的定量參數。定量參數ρdiff、ρconv、τdiff、τconv在支架植入前后有顯著性差異(Wilcoxon:P=0.001),術后有保護意義的彌散相血流比例增加,兩相

12、血流的持續(xù)時間均較術前延長。不同支架類型術前術后的參數變化無顯著性差異。術前術后定量參數的變化與治療結果之間相關,參數ρdiff和ρconv可納入對治療結果預測的回歸方程,可以對動脈瘤內血栓形成的幾率做出預測。 結論：三種孔率的NES植入均能通過改變動脈瘤內的血流動力學狀態(tài)促使瘤內血栓形成,但支架效能之間無統(tǒng)計學差別,繪制時間密度曲線擬和數學方程是有效的定量分析動脈瘤內血流動力學變化的手段。通過術后即刻的定量參數變化可對未來動脈

13、瘤內形成血栓的可能性進行預測。 第四部分：新型血管內支架治療動脈瘤的組織病理學研究 目的：探討新型血管內支架(NES)植入治療后動脈瘤頸處新生內膜的生長機制及不同孔率NES對內膜生長的不同影響,進一步評價單純新型支架植入治療動脈瘤的有效性。 方法：1條犬于術后8天死亡,2條犬于術后1個月處死,1條犬術后2月處死,4條犬于術后3m處死獲取動脈瘤標本。對所有標本進行大體觀察,8天犬及1m,3m犬各1條行掃描電鏡檢查,1m

14、、2m犬各1條,3m犬2條行樹脂包埋切片檢查。 結果：標本大體觀察示：術后8天植入型號為12的支架的動脈瘤腔內有新鮮血栓形成而型號為9者未見血栓。術后1m的動脈瘤可見植入支架型號為12、15者各1枚動脈瘤完全閉塞,型號為9者動脈瘤內有部分血栓形成,1枚支架未打開者該側頸動脈完全閉塞。術后3m標本植入支架型號為12的動脈瘤中完全閉塞者、部分血栓形成者和無瘤內血栓形成者各1枚；植入支架型號為9的動脈瘤可見1枚閉塞,3枚有部分血栓形成。

15、除1枚術后8天的動脈瘤外,所有動脈瘤瘤頸部均有不同程度大體可見的新生內膜部分覆蓋,動脈瘤完全閉塞者瘤頸部內膜完整。樹脂包埋切片示支架網絲將血管中膜拉長,網絲周圍有新生的平滑肌細胞包繞,1m和3m標本載瘤動脈內支架均已完全被內膜所覆蓋,未觀察到內膜的過度增生。掃描電鏡見瘤頸部內膜的覆蓋在術后8d的標本即存在。新生內膜表層大部分為膠原纖維,部分靠近支架網絲的新生內膜表面覆蓋鵝卵石狀排列的內皮細胞,瘤頸處支架網絲被部分新生內膜覆蓋。不同孔率的

16、NES內膜生長情況無明顯差別。 結論:NES植入可以促進動脈瘤內血栓形成和瘤頸處新生內膜的生長,其效果可發(fā)生在植入后早期,且效果隨孔率降低和支架在瘤頸處的平整程度提高而更明顯。在3m的隨訪時間內,正常植入的NES植入不引起載瘤動脈內的內膜過度增生。 第五部分：新型血管內支架對正常分支血管影響的實驗研究 目的：研究新型血管內支架(NES)植入對正常分支血管血流的影響情況。 方法：將8枚新型球擴血管內支架植入

17、7條犬的椎動脈顱外段覆蓋細小肌支,分別于術后2w,1m,3m行血管造影隨訪,其中1例雙支架治療者第3次行2m隨訪,觀察支架對分支血管的通暢性和血流的影響。并于2m,3m行樹脂包埋切片及掃描電鏡檢查。 結果：所有支架植入過程順利,血管造影提示所有支架涉及的分支血管在最長3m的隨訪時間內均保持通暢,所有樣本未見內膜過度增生和支架內狹窄。大體病理提示支架所涉及到的分支血管共9條,椎動脈肌支測量平均直徑740±123um。無論是否有支架