Src蛋白通過乙?；揎椪{(diào)控其功能活性的研究.pdf

1、勞氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus,RSV)基因組中的v-Src基因,可誘導(dǎo)肉瘤的產(chǎn)生,是第一個鑒定的病毒原癌基因。細(xì)胞原癌基因c-Src和病毒原癌基因v-Src在進(jìn)化上有高度同源性。c-Src是一種非受體型酪氨酸激酶,廣泛表達(dá)于真核細(xì)胞內(nèi),能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、凋亡以及介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。c-Src蛋白過量表達(dá)或者其激酶活性異常增高,與許多腫瘤(特別是乳腺癌、肝癌等)的產(chǎn)生、入侵以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。c-Src大致可

2、以分為四個功能區(qū)域:氨基端的特異區(qū)、Src同源區(qū)3、Src同源區(qū)2以及羧基端的催化區(qū)。SH2結(jié)構(gòu)域最為保守,能與自身或其他蛋白的磷酸化酪氨酸位點(diǎn)結(jié)合,傳遞細(xì)胞信號。c-Src可以被各種類型的受體激活,比如表皮生長因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體和結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)的整合素等。激活的Src可以掛在細(xì)胞膜磷脂雙分子層上,通過激活前后自身構(gòu)象的變化行使其催化功能,也可以從細(xì)胞膜上掉離進(jìn)入細(xì)胞漿或者各種細(xì)胞器(比如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和細(xì)胞核),催化底物蛋白。S

3、rc蛋白與細(xì)胞膜磷脂雙分子層的結(jié)合取決于:1)Src氨基端豆蔻酸基團(tuán)與磷脂雙分子層內(nèi)疏水區(qū)的共價結(jié)合2)Src氨基端眾多帶正電的氨基酸殘基與細(xì)胞膜中帶負(fù)電的磷脂雙分子層內(nèi)表面的相互吸引。本論文中,我們研究了Src蛋白乙酰化修飾對其功能活性的影響。我們發(fā)現(xiàn),在表皮生長因子等的刺激下,乙?；窩BP能夠結(jié)合并且乙?；疭rc蛋白。Src氨基端帶正電的賴氨酸(特別是第7位賴氨酸)在乙?；笞兂呻娭行?使得Src和帶負(fù)電細(xì)胞膜內(nèi)層的靜電結(jié)合力下

4、降,Src從膜上掉離。Src羧基端的賴氨酸(特別是第427位賴氨酸)在乙?；揎椫?使得Src和下游底物STAT3的結(jié)合增加,Src隨之磷酸化STAT3的酪氨酸殘基(特別是STAT3氨基端第45位、第68位酪氨酸),磷酸化的STAT3合并乙酰化的Src形成一個增強(qiáng)子,結(jié)合DNA,最大化激活基因表達(dá)。我們的發(fā)現(xiàn)第一次將乙?；揎椇偷鞍准っ富钚月?lián)系在一起,證明了乙酰化修飾是蛋白激酶接受外界刺激,介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄過程中的重要環(huán)節(jié),是對