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文檔簡介
1、目的:以腎血管性高血壓大鼠為研究對象,探討在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中,AT1R在腸系膜動脈內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化調(diào)控中的作用。
方法:采用成年雄性SD大鼠,雙腎單夾法狹窄右側(cè)腎動脈復(fù)制腎血管性高血壓大鼠(two-kidney one-clip renovascular hypertensive rats,2K1C RHR)模型,設(shè)立Sham-4周(
2、w)組(n=8)和Sham-8w組(n=18)、2K1C-4w組(n=8)和2K1C-8w組(n=18)、AT1R阻滯劑(AngⅡtype1 receptor blocker,ARB)治療組(n=18)。采用無創(chuàng)血壓測試儀檢測大鼠尾動脈收縮壓。至各組觀測時間結(jié)束后處死大鼠,留取腸系膜動脈。采用Western Blotting方法檢測各組大鼠腸系膜動脈組織eNOS總蛋白的表達(dá)、eNOS Ser1179、eNOS Ser635、eNOS T
3、hr497位點(diǎn)的磷酸化水平變化,Akt總蛋白的表達(dá)、Akt Thr308、Akt Ser473位點(diǎn)的磷酸化水平變化以及蛋白磷酸酶(protein phosphatase,PP)PP1、PP2A蛋白表達(dá)的變化。采用化學(xué)比色法檢測腸系膜動脈組織一氧化氮(nitric oxide,NO)的含量。
結(jié)果:①與Sham組比較,2K1C術(shù)后2w血壓開始明顯升高(P<0.05);ARB治療組在給予AT1R阻滯劑坎地沙坦酯片灌胃4w后血壓明顯
4、降低(P<0.05);②與 Sham-4w組比較,2K1C-4w組Akt Ser473位點(diǎn)磷酸化水平明顯降低(P<0.05),eNOS總蛋白、eNOS Ser1179、eNOS Ser635、eNOS Thr497位點(diǎn)磷酸化水平、Akt總蛋白、Thr308位點(diǎn)磷酸化水平及 PP1、PP2A蛋白表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;③與 Sham-8w組比較,2K1C-8w組的eNOS Ser1179、eNOS Ser635、Akt Ser473位點(diǎn)
5、磷酸化水平明顯降低(P<0.05),eNOS總蛋白、eNOS Thr497位點(diǎn)磷酸化水平、Akt總蛋白、Thr308位點(diǎn)磷酸化水平及 PP1、PP2A蛋白表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;④與2K1C-8w組比較,ARB治療組的eNOS Ser1179、eNOS Ser635、Akt Ser473位點(diǎn)磷酸化水平明顯增高(P<0.05),eNOS總蛋白、eNOS Thr497位點(diǎn)磷酸化水平、Akt總蛋白、Thr308位點(diǎn)磷酸化水平及 PP1、PP
6、2A蛋白表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;⑤與 Sham-8w組比較,2K1C-8w組NO含量顯著降低(P<0.05),與2K1C-8w組比較,ARB治療組NO含量明顯增高(P<0.05)。
結(jié)論:2K1C大鼠術(shù)后2w時血壓明顯升高,2K1C-4w組腸系膜動脈Akt Ser473位點(diǎn)磷酸化水平降低,2K1C-8w組腸系膜動脈Akt Ser473、eNOS Ser1179、eNOS Ser635位點(diǎn)磷酸化水平降低,NO產(chǎn)量明顯降低,這可
7、能是在血壓升高過程中造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致。eNOS Ser1179位點(diǎn)磷酸化水平降低可能與Akt Ser473位點(diǎn)磷酸化水平下調(diào)有關(guān),與PP1、PP2A蛋白表達(dá)無關(guān)。應(yīng)用ARB治療后可以明顯提高Akt Ser473、eNOS Ser1179、eNOS Ser635位點(diǎn)的磷酸化水平,提示血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和內(nèi)皮細(xì)胞膜上的AT1R結(jié)合后,抑制了 PI3K/Akt信號通路,Akt Ser473位點(diǎn)磷酸化水平降低,進(jìn)一步使 eNOS
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