腫瘤細(xì)胞主動靶向米托蒽醌-胰島素偶聯(lián)物的研究.pdf

1、該研究采用廣譜細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物米托蒽醌(Mitoxantrone,Mit)為模型藥物,以肝癌為代表性腫瘤靶標(biāo)來探討米托蒽醌-胰島素偶聯(lián)物的腫瘤細(xì)胞主動靶向性.該研究制備了兩類米托蒽醌胰島素偶聯(lián)物(Mit-Ins),直接偶聯(lián)物IM和間隔基偶聯(lián)物ISM,應(yīng)用熔點(diǎn)、UV、HPLC、IR、MS、<'1>H-NMR等對中間產(chǎn)物和偶聯(lián)物進(jìn)行了鑒定,確證了偶聯(lián)物的形成.IM中Mit/Ins摩爾比為0.78:1,偶聯(lián)物中游離Mit占總Mit含量的1.

2、1﹪;ISM中Mit/Ins摩爾比為1.53:1,偶聯(lián)物中游離Mit占總Mit含量的4.7﹪.選用小鼠H22肝癌實(shí)體瘤模型作為代表性腫瘤模型,進(jìn)行了偶聯(lián)物及原藥在荷瘤小鼠體內(nèi)分布、藥代動力學(xué)和偶聯(lián)物靶向性研究.從藥動學(xué)參數(shù)可以看出,血漿中AUC<,Mit-Ins>是AUC<,Mit>的7.70倍,偶聯(lián)物的t<,1/2β>是原藥的3.74倍,這些都表明偶聯(lián)物比原藥在血液中清除較慢.腫瘤組織中AUC<,Mit-Ins>是AUC<,Mit>的

3、1.67倍,t<,1/2Mit-Ins>是t<,1/2Mit>的1.75倍,CLs<,Mit-Ins>是CLs<,Mit>的0.60倍,Ce<,Mit-Ins>是Ce<,Mit>的2.00倍,這些指標(biāo)表明相對于原藥,偶聯(lián)物在腫瘤中具有較高的初始濃度,較小的清除率,導(dǎo)致偶聯(lián)物在腫瘤細(xì)胞所維持的藥物濃度高于原藥.靶向性評價結(jié)果顯示:腫瘤的Re=1.67;腫瘤對各個器官的RTe值在5.65~81.00;腫瘤的R﹪T=12.64,這些都表明相對

4、于原藥,偶聯(lián)物對腫瘤組織的靶向性很強(qiáng).采用MTT比色法考察了偶聯(lián)物與原藥的體外抑瘤效果及對正常細(xì)胞的毒性.研究顯示,偶聯(lián)物和原藥對SMMC-7721肝癌細(xì)胞體外抑瘤效果與藥物作用時間及藥物濃度成正比;12h時偶聯(lián)物基本是原藥抑瘤效果的兩倍;而24~72h時,在各藥物濃度條件下兩者抑瘤效果基本沒有差別.這證明了偶聯(lián)物較原藥進(jìn)入細(xì)胞快,且進(jìn)入細(xì)胞后所釋放出原藥的抑瘤活性沒有改變,從而保證了偶聯(lián)物的主動靶向抑瘤效果.研究還顯示,偶聯(lián)物和原藥濃