28462.靶向抗腫瘤番荔枝內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)與合成

1、ByJingFangShiADissertationSubmittedtoGraduateUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulVdlmentoftherequirementForthedegreeofDoctorofscienceSouthChinaBotanicGardenApril，2014摘要靶向抗腫瘤番荔枝內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)與合成摘要番荔枝內(nèi)酯是存在于番荔枝科某些植物中具

2、有多種生物活性的～類脂肪酸內(nèi)酯衍生物，其中squamocin和bullatacin曾被認(rèn)為是有前途的抗腫瘤天然先導(dǎo)物。然而，squamocin和bullatacin因?qū)δ[瘤細(xì)胞的選擇性低，副作用大而至今未成藥。我們通過將生物素、葡萄糖、半乳糖、亞油酸與squamocin／bullatacin偶聯(lián)，來增加squamocin和bullatacin對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性，降低副作用。生物素、葡萄糖、半乳糖、亞油酸是細(xì)胞生長所必須的營養(yǎng)物質(zhì)，腫瘤細(xì)

3、胞繁殖生長快，這些營養(yǎng)素的受體過量表達(dá)。藥物和營養(yǎng)素的偶聯(lián)體通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用大量進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，達(dá)到靶向輸送的目的。我們合成了20個(gè)生物素與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物、6個(gè)半乳糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物、2個(gè)葡萄糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物及4個(gè)亞油酸與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物。生物素與squamocin／bullatac

4、in偶聯(lián)的化合物對(duì)生物素受體非高表達(dá)的L1210細(xì)胞活性與squamocin／bullatacin相似，而大部分衍生物對(duì)生物素高表達(dá)的4T1和P815細(xì)胞活性要比squamocin／bullatacin高。其中化合物17對(duì)4Tl和P815的活性要比squamocin分別高lO倍和26倍，選擇性比對(duì)L1210細(xì)胞高6倍和15倍。而葡萄糖、半乳糖與squamocin／bullatacin偶聯(lián)物對(duì)A549、HeLa和HepG2的活性與squa

5、mocin或bullatacin相比變化不大，亞油酸偶聯(lián)物對(duì)A549、HeLa和HepG2的活性則大幅降低。成纖維細(xì)胞激活蛋白伐(FAPo【)能特異性作用于肽鏈N一末端第2位由脯氨酸和其他氨基酸或小分子形成的肽鍵(XxxPro)，F(xiàn)APa特異性表達(dá)于90％以上惡性上皮性腫瘤基質(zhì)，而在正常人體中，F(xiàn)APa一般不表達(dá)。我們合成了11個(gè)甘脯二肽與squamocin／bullatacin偶聯(lián)的化合物，大部分偶聯(lián)產(chǎn)物對(duì)4T1細(xì)胞的細(xì)胞毒活性降低。