塞拉菌素的安全評價與生物等效性研究.pdf

1、為了全面評價塞拉菌素的安全性,研究其在靶動物體內的動力學特性,正確指導臨床用藥,本文對塞拉菌素的急性毒性、刺激性、過敏性和生物等效性進行了研究。
　　 采用簡化寇氏法對原料藥和制劑分別進行了小鼠和大鼠的口服急性毒性試驗；塞拉菌素制劑小鼠和大鼠透皮毒性試驗采用高劑量10 g·kg1；用日本大耳白兔進行了眼刺激性試驗和皮膚刺激性試驗；用豚鼠進行了過敏性試驗；生物等效性試驗采用雙周期交叉設計,12只德國牧羊犬隨機分為2組,每組6只,雌

2、雄各半,一組犬先給予給與受試制劑,后給與參比制劑,一組犬先給與參比制劑,后給與受試制劑。清洗期為33 d。頸基部肩胛前分點透皮給藥,劑量均為12 mg·kg1。不同時間點從犬的前肢靜脈采血,用高效液相內標法進行血液中藥物含量的檢測,內標物為多拉菌素,檢測器為熒光檢測器。標準曲線和血藥濃度-時間曲線用EXCEL軟件繪制。
　　 研究結果表明,小鼠口服塞拉菌素原料藥和制劑的LD50值均在501～15000 mg·kg1范圍內,屬低毒

3、或實際無毒物質。小鼠和大鼠分別透皮給與高劑量塞拉菌素制劑10 g·kg1未見毒副反應。刺激試驗結果為輕度刺激性。過敏性試驗結果為陰性。生物等效性試驗中,所建立的測定方法顯示塞拉菌素濃度在0.5～50 ng·ml1范圍內與峰面積比值成良好的線性關系,線性方程為y=0.0146x+0.0451(R2=0.9993),檢測限為0.25 ng·ml1。方法的日內變異系數(shù)小于2.89％,日間變異系數(shù)小于3.31％,平均回收率大于92.56％。根據(jù)

4、AIC最小原則,經(jīng)WinNonLin5.2藥代動力學軟件對血藥濃度-時間進行擬合得出塞拉菌素在犬體內的動力學過程符合一室模型,主要藥動學參數(shù)為,受試制劑藥動學參數(shù)AUC=162.5±27 ng·d·ml1,CL／F=0.150972±0.095856ml·kg1·d1,Tmax=3.85±0.44 d,Cmax=14.66±4.09 ng·ml1,t1／2=2.37±0.67 d；參比制劑藥動學參數(shù)AUC=160.3±23 ng·d·m

5、l1,CL／F=0.154219±0.07889 ml·kg1·d1,Tmax=3.98±0.39d,Cmax=13.21±4.92 ng·ml1,t1／2=2.43±0.51 d。平均相對生物利用度為(101±22)％。對AUC和Cmax進行對數(shù)轉化后用SAS進行方差分析,雙單側t檢驗并計算90％置信區(qū)間。經(jīng)統(tǒng)計分析,制劑間、周期間、個體間的AUC值無顯著性差異。受試制劑和參比制劑AUC和Cmax對數(shù)比值的90％可信限分別為97.78