代謝網(wǎng)絡的化學信息學分析及在胡蘿卜軟腐歐文氏菌藥物靶點篩選中的應用.pdf

1、當大多數(shù)代謝物是小分子并且代謝反應過程基本上仍是化學反應的時候，我們推斷代謝網(wǎng)絡結構可能具有化學基礎。化學在代謝進化中有何貢獻，化學性質對代謝進化有何影響，這就激發(fā)我們使用化學信息學的方法對這個問題深入下去。代謝網(wǎng)絡與其他生物網(wǎng)絡和非生物網(wǎng)絡一樣都具有無標度性質，可以從進化上解釋新增加代謝物為何優(yōu)先選擇那些連接度較高的代謝物。但是優(yōu)先添加原則的分子機制仍然不明確。在網(wǎng)絡擴展中，新代謝物是如何“知曉”哪個代謝物連接度更高?并且代謝網(wǎng)絡相比

2、較化學網(wǎng)絡究竟有哪些區(qū)別?在設計網(wǎng)絡時選擇hub代謝物的評判標準是什么?這些問題仍然令人費解。另外，代謝網(wǎng)絡拓撲結構的進化解釋對于實踐并未有直接的指導意義，基于代謝網(wǎng)絡中拓撲性質與化學性質的相關性，本研究嘗試將其應用到致病菌的藥物靶點篩選中。在篩選完靶點之后，運用計算機輔助藥物設計中的同源模建和分子對接，期望為致病菌的藥物設計和生物活性測試提供新的參考信息。
　　 首先，使用代謝網(wǎng)絡建模、網(wǎng)絡可視化與圖論分析以及化學信息學方法分

3、別深入分析原核生物和真核生物的模式生物大腸桿菌、釀酒酵母以及基于KEGG整體的代謝網(wǎng)絡，由代謝物拓撲性質與化學性質的相關性研究驗證代謝網(wǎng)絡結構具有一個化學基礎，探索代謝網(wǎng)絡中hub代謝物區(qū)別于非hub代謝物所具備的特殊性質。生命源于水環(huán)境，早起源代謝物大部分都是分子較小，親水性較高的。隨著物種的進化，越來越多的復雜膜系統(tǒng)進化出來，這就需要疏水性代謝物完成細胞內和細胞外的交流。因而在新陳代謝的進化過程中，代謝物從親水到疏水，從小體積到大體

4、積的演變，都明確地說明了大腸桿菌、釀酒酵母以及生物整體新陳代謝的化學進化過程。
　　 其次，結合大腸桿菌和釀酒酵母代謝物的濃度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)代謝網(wǎng)絡結構所具有的化學基礎可以由hub代謝物驅動各種反應所需要的高濃度來解釋，代謝物濃度是決定代謝網(wǎng)絡延伸的重要因素。這就從分子水平上重新解釋了代謝網(wǎng)絡滿足的優(yōu)先添加原則。另一方面，通過代謝網(wǎng)絡與化學網(wǎng)絡hub代謝物的比較分析發(fā)現(xiàn)，代謝網(wǎng)絡相比化學網(wǎng)絡，其hub代謝物平均具有更強的親水性。因而

5、在不同類型的網(wǎng)絡設計中必須考慮環(huán)境，環(huán)境的極性與非極性性質決定了選用親水還是疏水性分子作為hub代謝物，希望可以為代謝網(wǎng)絡的設計提供一定的參考依據(jù)。
　　 最后，基于代謝網(wǎng)絡中拓撲性質與化學性質的相關性，結合胡蘿卜軟腐歐文氏菌代謝網(wǎng)絡中拓撲性質Degree和化學性質AlogP兩項指標，由最初已知DIGAP數(shù)據(jù)庫中的44個靶點初步篩選出17個靶點，并且由在植物寄主中不存在、經(jīng)實驗驗證的成功靶點、阻塞點代謝物等諸多條件進一步篩選靶點

6、，最終確定murA作為胡蘿卜軟腐歐文氏菌的潛在靶點。運用計算機輔助藥物設計中的同源模建和分子對接，期望為該致病菌的藥物設計和生測試驗提供新的參考信息。
　　 綜上所述，本研究的創(chuàng)新點在于以下幾點：在以往的代謝網(wǎng)絡研究中，往往忽視了化合物作為網(wǎng)絡節(jié)點所具有的化學性質，本文突出節(jié)點的化學性質有助于分析代謝網(wǎng)絡的拓撲結構，網(wǎng)絡研究不應該脫離研究對象的自身性質。首次發(fā)現(xiàn)拓撲性質與化學性質的相關性，驗證了代謝網(wǎng)絡所具有的化學基礎，以及將相