低葡萄糖降解產(chǎn)物腹膜透析液

1、低葡萄糖降解產(chǎn)物腹膜透析液,劉虹中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所,腹膜透析,Nat Rev Nephrol. 2010 Feb;6(2):75-82,Worldwide prevalence of peritoneal dialysis in 2006 expressed as a percentage of the total dialysis population,Other countries 17 萬,

2、China 2 萬,2009年全球腹膜透析人數(shù)分布,自2005年以來接受腹膜透析的病人每年以5-10%速度增長(zhǎng),與普通HD比較CAPD的優(yōu)勢(shì),操作簡(jiǎn)單無需特殊設(shè)備對(duì)中分子物質(zhì)清除更為有效對(duì)殘余腎功能保護(hù)較好特別適合兒童、老年人和血透禁忌證等人群,腹膜透析的主要問題,腹膜纖維化和超濾失敗成為目前腹膜透析面臨的重要問題。傳統(tǒng)的腹膜透析液主要選擇葡萄糖作為滲透性物質(zhì)，在加熱過程中會(huì)形成葡萄糖降解產(chǎn)物對(duì)腹膜間皮細(xì)胞具有明顯

3、的細(xì)胞毒性作用，是導(dǎo)致腹膜纖維化和超濾失敗的重要原因之一,低葡萄糖降解產(chǎn)物腹膜透析液,一、葡萄糖降解產(chǎn)物產(chǎn)生的主要原因及其影響二、低葡萄糖降解產(chǎn)物腹透液的研究進(jìn)展三、低葡萄糖降解產(chǎn)物腹透液的主要優(yōu)勢(shì),葡萄糖,GDPs,損傷腹膜間皮細(xì)胞功能導(dǎo)致大量細(xì)胞因子如IL-6,TGF-β，VEGF等,腹膜超濾功能和PD技術(shù)的失敗限制了傳統(tǒng)腹膜透析液的長(zhǎng)期應(yīng)用,糖基化終末產(chǎn)物（AGE）,,,,,,單袋長(zhǎng)期儲(chǔ)存,高溫滅菌,,pH值條件(5.

4、5～6.5),,,,加重腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和新生血管形成,結(jié)合到含有AGE受體（RAGE） 的腹膜間皮細(xì)胞層AGE可進(jìn)入血液循環(huán)，加重 動(dòng)脈粥樣硬化和淀粉樣變,,,,,,一、葡萄糖降解產(chǎn)物產(chǎn)生的主要原因及其影響,二、低葡萄糖降解產(chǎn)物腹透液的研究進(jìn)展,1、滲透劑的研究 2、包裝方式改良的雙室雙袋腹膜透析液的研究,1、滲透劑的研究,氨基酸腹透液多肽腹透液多聚糖(Icodextrin)腹透液其他成分腹膜透析液,氨基

5、酸腹透液,氨基酸腹透液,無葡萄糖， 無葡萄糖降解產(chǎn)物，減少腹膜與葡萄糖的接觸,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),酸堿度較高（PH ~6.7），更接近生理狀態(tài)，減少對(duì)腹膜的刺激,氨基酸腹透液中加入碳酸氫鹽緩沖液使其PH值保持在中性,可使其生物相容性得到進(jìn)一步改善,,,,,,,,氨基酸腹透液的大量應(yīng)用能抑制食欲，引起代謝性酸中毒等。因此，氨基酸腹透液不宜單獨(dú)使用。,氨基酸腹透液（國(guó)外研究）,Peritoneal Dialysis International, V

6、ol. 18, pp 210-216Peritoneal Dialysis International, Vol. 19, pp. 462–470American Journal of Kidney Diseases, 1998,5(32): pp 761-769Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1086–1094Clin Nephrol. 2002 Dec;58(6):445-50,1.1%

7、氨基酸腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液相比：減少患者氨基酸和蛋白質(zhì)的丟失可顯著降低患者血鉀、血磷水平改善氮平衡，增加前白蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白水平，改善血漿氨基酸譜更好的保護(hù)腹膜間皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能,1.1%氨基酸腹膜透析液減少患者氨基酸和蛋白質(zhì)的丟失,Peritoneal Dialysis International, Vol. 18, pp 210-216,,,Nephrol Dial Transplant (2003)

8、 18: 1086–1094,1.1%氨基酸腹膜透析液較傳統(tǒng)的葡萄糖腹膜透析液更好的保護(hù)腹膜間皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能,Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1086–1094,Ultrastructural study of HPMCs by scanning electron microscopy,A： 5 mM D-glucoseB： 30 mM D-glucose C： Dianeal D： Nut

9、rineal,,24h,fixed with 2.5%glutaraldehyde,HPMCs were cultured on PET membranes,,A,B,C,D,Control: A: 5 mM D-glucoseExperimental conditions: B: 30 mM D-glucose C、E: spent Dianeal D、F: Nutrineal,Ultrastructura

10、l study of HPMCs by transmission electron microscopy under control and experimental conditions,Nephrol Dial Transplant (2003) 18: 1086–1094,氨基酸腹透液（國(guó)內(nèi)研究-1）,國(guó)內(nèi)一醫(yī)院在2004年觀察24 例不臥床腹膜透析(CAPD) 患者隨機(jī)進(jìn)入治療組、對(duì)照組。治療組每日使用1 次0.491 %

11、的氨基酸透析液,留腹4～7h ,每3 個(gè)月隨訪1次,觀察期為6 個(gè)月?！?結(jié)果:治療組氨基酸透析3 個(gè)月后白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、前白蛋白呈明顯上升,之后保持在穩(wěn)定水平;對(duì)照組上述指標(biāo)則逐步下降。治療組nPNA、%LBM（瘦體重百分比）、MAMC 在研究期間始終穩(wěn)定,對(duì)照組則隨透析時(shí)間的延長(zhǎng)降低明顯。兩組患者透析充分性指標(biāo)在氨基酸透析期間始終保持充分狀態(tài)。,J Nephrol Dialy transplant 2004，13（4）,

12、氨基酸腹透液（國(guó)內(nèi)研究-2）,國(guó)內(nèi)另一醫(yī)院2004年 通過體外實(shí)驗(yàn)對(duì)照觀察了含氨基酸腹膜透析液（1.1%Nutrineal）和傳統(tǒng)葡萄糖腹膜透析液（1.5%Dianeal）對(duì)正常人腹膜間皮細(xì)胞（HPMC）的生物相容性及功能的影響。 結(jié)論：與傳統(tǒng)的葡萄糖腹膜透析液相比，氨基酸腹膜透析液能更好地維持HPMCs 在細(xì)胞存活能力、細(xì)胞黏附功能及蛋白合成等方面的功能。,Chin J Nephrol February，2004,20（1）

13、,多肽腹透液,多肽腹透液,,組成,,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),,血清乳蛋白或纖維素水解而得到,,提供氨基酸,改善腹透患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),比氨基酸腹透液的超濾功能強(qiáng),大分子多肽易導(dǎo)致機(jī)體過敏反應(yīng)，故臨床上多應(yīng)用8～10個(gè)氨基酸的短鏈多肽,研究表明多肽腹透液有一定的應(yīng)用前景,但其對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響、生物相容性、臨床療效等方面尚須進(jìn)一步研究。,,,,,An integrin-activating peptide, PHSRN, ameliorates inhib

14、itory effects of conventional peritoneal dialysis fluids on peritoneal wound healing,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 1109–1119,Wound-healing process after peritoneal injury induced by stripping of the mesothelial cell

15、 monolayer.,Effects of PHSRN on pathological changes,多聚糖(Icodextrin)腹透液,多聚糖腹透液,,,組成,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),多聚糖是一種淀粉衍生物，分子量為16000d，約為葡萄糖分子量的100倍,,超濾能力相當(dāng)于3.86%/4.25%的葡萄糖透析液,,適合于高轉(zhuǎn)運(yùn)和高平均轉(zhuǎn)運(yùn)的患者,滲透壓維持時(shí)間長(zhǎng)、透析效能好、安全性較好、對(duì)心血管疾病相關(guān)因素有正性影響,高級(jí)糖基化終末期產(chǎn)物形成

16、少,體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都表明，多聚糖作為滲透劑，僅25%可被腹膜吸收，降低血胰島素水平，增加胰島素敏感性,皮疹、價(jià)格昂貴、麥芽糖積聚以及低鈉血癥等,,,,,,,,,,多聚糖腹膜透析液研究進(jìn)展,多聚糖腹膜透析液通過減少糖負(fù)荷、降低體內(nèi)胰島素水平，增加血漿adiponectin分泌水平等，進(jìn)而改善胰島素抵抗。 Therapeutic Apheresis and Dialysis.2009 12(3):243–249

17、,Ai Nakao等研究證實(shí)多聚糖腹膜透析液較高糖腹膜透析液可降低VEGF和bFGF的表達(dá)、減少AGEs的積累、降低AGE受體（RAGE)表達(dá)。且多聚糖腹膜透析液對(duì)血管生成、間皮細(xì)胞纖維化等腹膜改變減輕。進(jìn)而延緩腹膜透析液引起的腹膜功能的惡化，延長(zhǎng)腹膜透析使用的時(shí)間 Nephrol Dial Transplant(2010)25:1479-1488,,對(duì)腹膜間皮細(xì)胞活性的影響,*P<.0

18、001 vs control (standard M199 medium); ?P<.001 vs icodextrin; ?P<.0001 vs icodextrin,,,,,,,,,,,3.86%,2.27% Glucose,1.36%,Icodextrin,,*,*?,*?,*?,Ito, et al. Nephron Clin Pract. 2003;93:c97-c105,多聚糖腹透液（Icodextrin）,,S

19、maller increase in TGF-?1 in vitro,Ito, et al. Nephron Clin Pract. 2003;93:c97-c105,*P<.0005 vs control (standard M199 medium); ?P<.001 vs icodextrin; ?P<.0001 vs icodextrin; ¶P<.0001 vs control,TGF-?1

20、(pg/mL/104 cells),,,,,,,,,,,3.86%,2.27% Glucose,1.36%,Icodextrin,,*,?,?,?¶,多聚糖腹透液（Icodextrin）,多聚糖腹膜透析液延緩腹膜透析液引起的腹膜功能的惡化，延長(zhǎng)腹膜透析使用的時(shí)間,,Intraperitoneal injection was performed once daily with an instillation volume of

21、20 ml per injection during 8 weeks,(a) control Wistar rats with non-treated (n = 8)(b) streptozotocin (STZ)-induced diabetic rats with 5/6 kidney Ablation(n= 8)(c) diabetic rats with 5/6 kidney ablation injected standa

22、rd 4.25% glucose-based peritoneal dialysis fluid (PDF) for 8 weeks (n = 8)(d) diabetic rats with 5/6 kidney ablation injected 7.5% icodextrin-based PDF for 8 weeks (n = 8),Histological appearance of peritoneum,Nephrol D

23、ial Transplant(2010)25:1479-1488,Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression was evaluated by a VEGF immunostaining of the peritoneum,Nephrol Dial Transplant(2010)25:1479-1488,Fibrosis was evaluated with fibrone

24、ctin immunostaining of the peritoneum,Nephrol Dial Transplant(2010)25:1479-1488,Basic fibroblast growth factor (bFGF) expression was evaluated by a bFGF immunostaining of the peritoneum,Nephrol Dial Transplant(2010)25:14

25、79-1488,Advanced glycation end-product (AGE) accumulation was evaluated by an AGE immunostaining of the peritoneum,Nephrol Dial Transplant(2010)25:1479-1488,,(19)Schalkwijk et al., Reduced 1,2-dicarbonyl compounds i

26、n bicarbonate/lactate-buffered peritoneal dialysis fluids based on glucose polymers or amino acids. Perit Dial Int 2000;20:796-798.,Reduces GDP compared with conventional glucose solution,3-DG ?mol/L,MGO ?mol/L,GO ?mol/

27、L,Methylglyoxal (?mol/L),Glyoxal (?mol/L),3-Deoxyglucosone (?mol/L),,,,,,,,,多聚糖腹透液（Icodextrin）,,Reduced AGE FormationCML* Generation–Icodextrin vs Dextrose,CML Generation (pmol/mL),Ueda, et al. Kidney Int. 2000;58:2518-

28、2524.,*N?-carboxymethyllysine; **P =.001 vs heat-sterilized 1.5% dextrose,**,**,1.36% glucose(filter-sterilized),1.36% glucose(heat-sterilized),Icodextrin,多聚糖腹透液（Icodextrin）,,,With the same risk factors, patients using

29、 Extraneal (usually older), have a 32% reduced risk of transfer to HD.,Retrospective multicenter study1045 patientsMean follow-up: 14,5 months,Restores fluid balance,Lower probability of transfer to HD with Extraneal,D

30、ivino F.J.C. and the Spanish 67 hospital group. Peri Dial Intern 23 Suppl. 1 Feb. 2003:S19.,EG (Extraneal patients),GG (Glucose only patients),多聚糖腹透液（Icodextrin）,,Patients Reporting Better Health (%),,,,,Icodextrin patie

31、nts report better health after 1 year*,Wolfson, et al. Am J Kidney Dis. 2002;40:1055-1065,,,,,30,25,20,15,10,5,0,N=25,,*Patients who completed both baseline and week 52 KDQoL forms.,,N=41,2.27% glucose,Icodextrin,p<0.

32、05 vs 2.27% glucose,Improvements in Quality of Life with Extraneal,Randomized, double- blind, active-controlled study N = 66 Study duration 52 weeks CAPD and APD,多聚糖腹透液（Icodextrin）,Icodextrin 優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié),David W

33、JOHNSON,et al,. Recommendations for the use of icodextrin in peritoneal dialysis patients. NEPHROLOGY 2003; 8 , 1–7,多聚糖腹透液（Icodextrin）,其他成分腹膜透析液,學(xué)者們還研究了白蛋白、代血漿類物質(zhì)、合成多聚體、甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等作為滲透劑的可行性,但多因?yàn)閮r(jià)格昂貴、毒副作用大等未能得到進(jìn)一步應(yīng)用。

34、近來學(xué)者們致力于滲透劑的混合應(yīng)用研究，臨床研究表明0.6%的氨基酸和1.4%的甘油腹透液混合使用可達(dá)到2.27%葡萄糖腹透液的超濾率，是安全的、病人可以耐受，相對(duì)于葡萄糖腹透液來說，患者糖負(fù)荷明顯下降，腹透液中CA125水平顯著升高，其遠(yuǎn)期臨床效果尚須進(jìn)一步大樣本的臨床觀察。,2、包裝方式改良的雙室雙袋腹膜透析液的研究,,定義： 基于傳統(tǒng)腹膜透析液進(jìn)行改良的雙室雙袋腹膜透析液由于其顯著降低了腹膜透析液中GDPs的含量,又稱之為低

35、葡萄糖降解產(chǎn)物腹膜透析液:,,雙室雙袋腹膜透析液優(yōu)勢(shì),雙室雙袋腹膜透析液將緩沖劑和葡萄糖分別消毒,并分隔包裝,使高濃度葡萄糖處于低pH值環(huán)境(2.8～3.2) ,從而最大限度降低了GDPs的產(chǎn)生。雙室雙袋腹膜透析液的包裝方式使透析液混合后的pH值在7.0 ～7.4之間,使其較傳統(tǒng)腹膜透析液更符合人體生理狀態(tài)。由于碳酸氫根在加熱過程中可與鈣、鎂等反應(yīng)產(chǎn)生沉淀，因此傳統(tǒng)腹膜透析液使用乳酸鹽作為緩沖劑,而雙室雙袋腹膜透析液的分隔包裝使碳酸

36、氫鹽作為緩沖劑成為可能。目前臨床上可供使用的雙室雙袋腹膜透析液就有以乳酸鹽、碳酸氫鹽、或碳酸氫鹽-乳酸鹽混合為緩沖劑。,三、低葡萄糖降解產(chǎn)物腹透液的主要優(yōu)勢(shì),1、改善生物相容性 2、減少腹膜炎 3、提高透析效能,1、改善生物相容性,研究表明長(zhǎng)期使用低GDPs腹膜透析液較傳統(tǒng)腹膜透析液患者，腹膜間皮細(xì)胞完整性指標(biāo)CA125水平較高，即低GDPs腹膜透析液能更好地保護(hù)腹膜間皮細(xì)胞的生物學(xué)活性

37、 Perit Dial Int 2008; 28:174–182近年研究顯示,低糖基化降解產(chǎn)物腹膜透析液可通過降低腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因-β的分泌，降低腹膜上AGE的沉積等延緩腹膜纖維化的發(fā)生。 PeritDial Int, 2006, 26 (6) : 664-670臨床觀察發(fā)現(xiàn)使用雙室、低GDP透析液患者血AGE水平明顯低于單

38、室、高GDP患者。但目前關(guān)于低GDPs腹膜透析液臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。 Nephrol Dial Transplant ，2007， 22: 2038–2044,低GDPs腹膜透析液-腹膜間皮細(xì)胞完整性指標(biāo)CA125水平較高,,Perit Dial Int, 2008; 28:174–182,低GDPs腹膜透析液較傳統(tǒng)腹膜透析液明顯降低患者血AGE水平,Nephrol Dial

39、Transplant ，2007， 22: 2038–2044,2、減少腹膜炎,研究顯示使用Physioneal腹膜透析液（低葡萄糖降解產(chǎn)物腹膜透析液）的患者腹膜炎發(fā)生率明顯低于使用傳統(tǒng)腹膜透析液患者。 Perit Dial Int, 2002, 22: 148研究表明,與傳統(tǒng)PDF相比,低GD

40、Ps腹膜透析液可通過減少趨化因子含量、降低血清C反應(yīng)蛋白水平、降低白介素-6的產(chǎn)生，進(jìn)而可顯著減輕患者的微炎癥狀態(tài) PeritDial Int,2004, 24 (1) : 48257. Nephr

41、ol Dial Transp lant, 2007, 22 (2) : 52-59 PeritDial Int, 2001,21 ( Supp l 3) : S102-S107.,3、提高透析效能,大量研究發(fā)現(xiàn)低葡萄糖腹膜透析液較傳統(tǒng)腹膜透析液可增加溶質(zhì)清除、改善腹膜超濾功能、保護(hù)殘余腎功能等作用。

42、 Perit Dial Int 2008; 28(S3):S117–S122 Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2899–2908,低GDPs腹膜透析液與傳統(tǒng)腹膜透析液對(duì)殘余腎功能的比較（1）,Perit Dial Int 2008; 28(S3):S117–S122,低GDPs腹膜透析液與傳統(tǒng)腹膜

43、透析液對(duì)殘余腎功能的比較（2）,,,Nephrol Dial Transplant(2009) 24:2899–2908,Effects of LF on residual renal function in the total population,(A) Intention-to-treat analysis and (B) per-protocol analysis,,Effects of LF on dialysate-to-

44、plasma ratios for creatinine at 4 h (D/PCr) (A) and ultrafiltration capacity (B) LF,Levels of effluent cancer antigen 125 (A) and interleukin-6 (B) for the LF and CF groups,(A) cancer antigen 125 (B) interleukin-6,小