神經(jīng)病理性疼痛

1、神經(jīng)病理性疼痛,神經(jīng)病理性疼痛定義,神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain）是神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的一種難以治療的慢性狀態(tài)，國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（IASP）稱之為“源于或由神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂所引起” 。與組織損傷所致的急性疼痛不同，神經(jīng)病理性疼痛通常表現(xiàn)為痛覺過(guò)敏、異常性疼痛和自發(fā)性疼痛，并可持續(xù)數(shù)天或數(shù)月，而且機(jī)制復(fù)雜，治療困難，常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物（例如阿片類麻醉鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎藥）均無(wú)明顯療效。,一 神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制,1．異

2、位放電 神經(jīng)損傷后，損傷部位附近傳入神經(jīng)元的放電水平可明顯增加，這已經(jīng)在神經(jīng)病理性疼痛患者得到了證實(shí)。這種異位放電是由鈉通道表達(dá)改變，使鈉通道的性質(zhì)和數(shù)量發(fā)生變化所致。鈉通道表達(dá)改變的機(jī)制目前尚不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（例如NGF，GDNF等）在其中具有重要作用。除此之外，鈣通道在神經(jīng)病理性疼痛的痛覺過(guò)敏和異常性疼痛中也具有一定作用。,2．交感-感覺耦聯(lián) 正常情況下，交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元和外周傳入感覺神經(jīng)元之間沒(méi)有功

3、能上的聯(lián)系。因此，在生理?xiàng)l件下，從軀體組織到脊髓的傳入途經(jīng)和從脊髓到外周組織的交感神經(jīng)傳出途經(jīng)在功能上是相互獨(dú)立的。然而，在周圍神經(jīng)損傷后，感覺神經(jīng)元和外周感受器可表現(xiàn)出對(duì)腎上腺素受體激動(dòng)劑和交感神經(jīng)傳出纖維興奮的異常敏感。交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元傳出興奮可引起傳入感覺神經(jīng)元的敏感化和興奮，臨床上也發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)阻滯可明顯減輕灼性神經(jīng)痛和反射性交感營(yíng)養(yǎng)不良患者的疼痛和痛覺過(guò)敏癥狀。已經(jīng)證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)和感覺神經(jīng)系統(tǒng)在脊神經(jīng)節(jié)處存在直接聯(lián)系，而

4、且在許多神經(jīng)病理性疼痛模型上均發(fā)現(xiàn)了交感神經(jīng)芽生現(xiàn)象。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和細(xì)胞因子在芽生的過(guò)程中具有重要作用。芽生的神經(jīng)元的末梢可與脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的胞體形成與突觸相似的功能性結(jié)構(gòu)。,3．解剖重構(gòu) 初級(jí)感覺神經(jīng)元外周感受器的功能特性、軸突大小、有無(wú)髓鞘、脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的化學(xué)類型及其中樞末梢在脊髓后角內(nèi)的分布等是相對(duì)高度有序的。正常情況下，無(wú)髓C類傳入纖維大多是多覺傷害性感受器，其中樞末梢終止于脊髓后角淺層（Ⅰ、Ⅱ?qū)樱?；?xì)的有髓Aδ纖維主要是高閾

5、值機(jī)械感受器和機(jī)械-熱感受器，其末梢分布在脊髓后角第Ⅰ、Ⅲ和V層。粗大的有髓纖維則分布于Ⅲ～Ⅵ層。Aβ和Aδ的中樞末梢均達(dá)不到第Ⅱ?qū)印Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)損傷可導(dǎo)致初級(jí)傳入末梢在脊髓后角分布的改變，從而導(dǎo)致神經(jīng)元回路的重組。低閾值的Aβ纖維末梢可異常地進(jìn)入脊髓后角第Ⅱ?qū)樱z質(zhì)區(qū)），并與該層神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系。這些改變是Aβ傳入纖維致痛的解剖和化學(xué)基礎(chǔ)。Aβ纖維占據(jù)C纖維的突觸部位和原本與C纖維構(gòu)成突觸的神經(jīng)元發(fā)生新的突觸聯(lián)系，激活原本僅對(duì)

6、高閾值C纖維傳入反應(yīng)的神經(jīng)元，從而改變了脊髓后角神經(jīng)元對(duì)感覺信息的傳遞和整合，導(dǎo)致痛覺過(guò)敏和異常性疼痛。,4．NMDA受體 谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由初級(jí)傳入傷害感受性神經(jīng)元的中樞末梢釋放，可直接作用于突觸前和突觸后的NMDA受體，并與中樞敏感化的維持密切相關(guān)。反過(guò)來(lái)，中樞敏感化的長(zhǎng)期存在也可以增加谷氨酸的釋放。另外，NMDA受體還可以通過(guò)直接激活蛋白激酶C而增加鈣離子的濃度。研究證實(shí)，這些改變均與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)

7、生和維持有關(guān)。,5．P2X受體 最近的研究證實(shí)，傷害性感受與P2X受體有關(guān)。切斷大鼠坐骨神經(jīng)后，大約有50％的L4、5節(jié)段DRG的P2X3受體亞單位表達(dá)減少，膠質(zhì)細(xì)胞性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以逆轉(zhuǎn)這種受體下調(diào)現(xiàn)象。相反，慢性壓迫損傷坐骨神經(jīng)時(shí)，則可增加中小型DRG神經(jīng)元陽(yáng)性P2X3亞單位的數(shù)量〔7〕。P2X受體免疫反應(yīng)性在脊髓后角同側(cè)也增強(qiáng)，這與脊髓末端初級(jí)纖維的受體上調(diào)有關(guān)。慢性壓迫大鼠下牙槽神經(jīng)也發(fā)現(xiàn)三叉神經(jīng)節(jié)P2X3受體免疫反應(yīng)陽(yáng)性數(shù)量

8、增加，這可能是由于在神經(jīng)損傷位點(diǎn)，異位嘌呤能神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致P2X受體上調(diào)所致。這種作用可被P2受體拮抗劑所阻滯。在神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，交感神經(jīng)可發(fā)新芽與DRG神經(jīng)元接觸，交感神經(jīng)末梢釋放的ATP可激活DRG胞體P2X受體參與神經(jīng)病理性疼痛，ATP能夠與去甲腎上腺素、神經(jīng)肽共釋放，激活DRG感覺神經(jīng)元引發(fā)疼痛。另外，ATP與GABA共釋放也可能與痛覺過(guò)敏和神經(jīng)病理狀態(tài)有關(guān)。,二 神經(jīng)病理性疼痛的診斷,病史和神經(jīng)檢查是診斷的關(guān)鍵

9、,疼痛是一種主觀感受，如果伴隨神經(jīng)異常(尤其是感覺異常)，提示可能存在神經(jīng)病理性因素。神經(jīng)損傷病史增加神經(jīng)病理性疼痛的可能性，當(dāng)詢問(wèn)既往創(chuàng)傷史的時(shí)候，必須包括所接受的手術(shù)?！　√弁吹奶卣饕部梢蕴峁┮恍┰\斷線索。神經(jīng)病理性和炎癥性/傷害感受性疼痛都可以自發(fā)產(chǎn)生(即無(wú)須刺激即可產(chǎn)生疼痛)，但機(jī)械性異常性疼痛(輕微觸摸即可產(chǎn)生疼痛)或針刺樣銳痛常常提示神經(jīng)病理性疼痛。神經(jīng)病理性疼痛常常表現(xiàn)為持續(xù)的燒灼樣、間歇性針刺樣、電擊樣疼痛。,與其他神

10、經(jīng)疾病不同，神經(jīng)病理性疼痛幾乎沒(méi)有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)。伴隨神經(jīng)異?？勺C實(shí)神經(jīng)病理性疼痛綜合征的存在，因此對(duì)于感覺神經(jīng)檢查應(yīng)該給予特別關(guān)注。要求患者畫出疼痛區(qū)域的界限可以發(fā)現(xiàn)疼痛的皮區(qū)或周圍神經(jīng)分布模式。檢查感覺缺損情況時(shí)，探測(cè)針遠(yuǎn)比手指準(zhǔn)確。與疼痛有關(guān)的感覺缺損對(duì)痛覺和溫度覺的影響大于定位、觸覺或振動(dòng)覺?？赡苓€伴有其他異常情況，如皮膚溫度或顏色改變。盡管疼痛肢體的活動(dòng)率降低也可能導(dǎo)致這種改變，但混合神經(jīng)中自主神經(jīng)纖維成分的損傷是可能的原因之

11、一。動(dòng)物研究顯示，由于角化細(xì)胞增殖減少，失去感覺神經(jīng)分布的皮膚可變薄、發(fā)亮?！　?duì)于神經(jīng)病理性疼痛也沒(méi)有確切的診斷試驗(yàn)。肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)試驗(yàn)有助于診斷多種周圍神經(jīng)損傷，但對(duì)只累及疼痛傳導(dǎo)通路中無(wú)髓和薄髓細(xì)軸突的神經(jīng)病變并不敏感。肌電圖/神經(jīng)傳導(dǎo)試驗(yàn)正常并不能排除神經(jīng)損傷。MRI或CT對(duì)于中樞痛的病變定位沒(méi)有價(jià)值。影像學(xué)檢查有助于神經(jīng)根壓迫的診斷。局麻藥經(jīng)皮周圍神經(jīng)或神經(jīng)根阻滯可以協(xié)助定位周圍神經(jīng)病變。由于安慰劑效應(yīng)的存在，可以給予其他

12、神經(jīng)阻滯作為對(duì)照。交感阻滯有助于交感神經(jīng)持續(xù)痛的診斷，但近年來(lái)對(duì)其特異性的置疑已經(jīng)越來(lái)越多。,三 神經(jīng)病理性疼痛的類型,神經(jīng)病理性疼痛的類型很多，表現(xiàn)多種多樣。大致可以被分為中樞痛和外周痛 。常見的有糖尿病型神經(jīng)痛（DPN）、三叉神經(jīng)痛(TN)、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、脊髓損傷后神經(jīng)痛(SCI)以及各種損傷、炎癥或手術(shù)后遺留的神經(jīng)痛。,,中樞痛的原發(fā)病變可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要為腦干、丘腦、皮質(zhì)損傷和腫瘤等。但幾乎有一半的

13、中樞疼痛綜合癥患者都有丘腦的直接損害。疼痛位置可能位于皮膚表面，也可能表現(xiàn)為深部疼痛。疼痛特征也不具有某種特定的特征。疼痛常常涉及不止一根外周神經(jīng)的控制區(qū)域，多波及局部解剖結(jié)構(gòu)的許多方面，一般來(lái)講，患者可以明確定位疼痛的位置?！　⊥庵芡搭愋投鄻?，包括治療后神經(jīng)痛(帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛)、幻肢痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、各種神經(jīng)卡壓綜合征、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征等等。,四 神經(jīng)病理性疼痛的治療,（一）藥物治療 1．三環(huán)類抗抑郁藥

14、 三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）是目前神經(jīng)病理性疼痛療效較好的藥物之一，也是一種公認(rèn)的廣譜鎮(zhèn)痛藥。其機(jī)制是通過(guò)阻斷中樞神經(jīng)對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的重?cái)z取，降低傳入神經(jīng)對(duì)痛覺的傳導(dǎo)，從而達(dá)到止痛的作用。其他可能的機(jī)制包括α-2腎上腺素能阻滯作用、鈉離子通道阻滯作用及NMDA受體拮抗作用等。其中最為常用的藥物是阿米替林，為一種叔胺，對(duì)糖尿病引起的神經(jīng)病理性疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛有確切的療效。其他用于神經(jīng)病理性疼痛治療的叔胺類藥物還有

15、米帕明、多塞平、氯米帕明和曲米帕明等。副作用包括直立性低血壓、鎮(zhèn)靜、尿潴留、記憶喪失和心臟功能異常等。 另外，非三環(huán)類抗抑郁藥亦可用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。文拉法辛于1993年上市，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重?cái)z取抑制劑。研究結(jié)果表明，文拉法辛150～225 mg·d-1即能夠顯著減輕I型和II型糖尿病患者的神經(jīng)病理性疼痛，顯著有效率達(dá)56％，而對(duì)照組僅為34％。對(duì)于一些其他藥物療效不佳的病例，文拉法辛能

16、起到較好的治療效果，且副作用較小。,抗癲癇藥物，如卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁及普加巴林等，是另一類對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有確切療效的藥物，對(duì)不同類型的神經(jīng)病理性疼痛均有療效。,2．抗癲癇藥物,卡馬西平是唯一被批準(zhǔn)用于神經(jīng)病理性疼痛治療的抗癲癇藥物，主要用于治療三叉神經(jīng)痛。副作用主要有頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)等，偶見粒細(xì)胞、血小板減少和肝功能損害。拉莫三嗪1990年在美國(guó)上市，對(duì)于三叉神經(jīng)痛及糖尿病引起的神經(jīng)病理性疼痛具有治療作用。其機(jī)制為阻滯電

17、壓依賴性鈉通道并抑制谷氨酸的釋放。副作用有頭暈、瞌睡、便秘和惡心等。,加巴噴丁為3-取代γ-2氨基丁酸（GABA）的類似物，是第二代抗癲癇藥物，目前正逐漸成為神經(jīng)病理性疼痛治療的一線藥物。與其他抗驚厥藥相比較，加巴噴丁具有療效更佳、耐受性好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床抗癲癇藥物中對(duì)神經(jīng)病理性疼痛效果最好的藥物。其機(jī)制是顯著降低由電刺激或K+引起的大腦對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺的釋放。副作用包括鎮(zhèn)靜作用、瞌睡及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等。,普加巴

18、林：是美國(guó)輝瑞公司研發(fā)的一種治療神經(jīng)病理性疼痛的新藥，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。初步結(jié)果表明，其鎮(zhèn)痛作用及安全性均優(yōu)于目前效果最好的加巴噴丁，對(duì)糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷痛、截肢痛和神經(jīng)性背痛等均有顯著的療效，具有廣闊的應(yīng)用前景。,唑尼沙胺：是1989年上市的抗驚厥藥，用于治療神經(jīng)病理性疼痛的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，有57％的病人能夠有效或非常有效地緩解疼痛，主要副作用為瞌睡，更進(jìn)一步的研究還在繼續(xù)。盧非酰胺是一種新的抗驚厥藥

19、，其抗神經(jīng)病理性疼痛的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。,3．NMDA受體拮抗劑,許多研究證實(shí)，NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸 受體）受體在神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)中具有重要作用。在動(dòng)物模型上，NMDA受體拮抗劑對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的有效性已經(jīng)得到了證實(shí)。,,氯胺酮：是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，目前正在進(jìn)行糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。對(duì)于其他治療藥物效果不佳的神經(jīng)病理性疼痛，氯胺酮是一個(gè)新的選擇。,,美金剛：由德國(guó)默茨公司研究開

20、發(fā)，主要用于中度至重度老年癡呆癥的治療，2002年在歐洲上市。其對(duì)于糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛也有治療作用，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)臨床研究顯示，美金剛能夠顯著減輕夜間疼痛的程度，而且副作用小，是一個(gè)較有前途的治療藥物。,,地佐環(huán)平：在動(dòng)物模型上顯示，具有抗神經(jīng)病理性疼痛的活性。金剛烷胺：是一種抗病毒和抗帕金森病藥物，也具有非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗作用。與其他NMDA受體拮抗劑不同，金剛烷胺的毒性非常低，是一個(gè)可以長(zhǎng)期服用的臨床藥物。

21、試驗(yàn)結(jié)果顯示，它能夠顯著緩解癌癥病人的術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛。,（二）基因治療,隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究者開始從基因的角度對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的治療進(jìn)行研究，并取得了一些進(jìn)展。目前，神經(jīng)病理性疼痛的基因治療研究領(lǐng)域主要采用基因失活和基因增補(bǔ)的方法，通過(guò)上調(diào)抗痛基因表達(dá)或下調(diào)疼痛基因表達(dá)，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。,,1．基因失活 基因失活是將特定的反義核苷酸導(dǎo)入細(xì)胞，在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平阻斷疼痛基因的異常表達(dá)，從而緩解疼痛。（1）鈉通道：電壓

22、門控鈉通道是神經(jīng)元電信號(hào)產(chǎn)生和傳播的基礎(chǔ)。周圍神經(jīng)損傷后，脊髓鈉通道的基因表達(dá)可以發(fā)生改變，更高級(jí)的感覺神經(jīng)元的電壓門控Nav1.3通道出現(xiàn)上調(diào)，從而引起脊髓后角神經(jīng)元的過(guò)度反應(yīng)和異常性疼痛。Hains等，在CCI大鼠采用原位雜交、定量逆轉(zhuǎn)錄PCR和免疫細(xì)胞化學(xué)分析也發(fā)現(xiàn)后角傷害感受神經(jīng)元存在有Nav1.3的上調(diào)，而且鞘內(nèi)應(yīng)用Nav1.3反義寡核苷酸可以減少Nav1.3mRNA的表達(dá)，降低后角神經(jīng)元的高反應(yīng)性，減少機(jī)械性異常性疼痛的發(fā)生

23、。,,（2）鈣通道：已經(jīng)證實(shí)，周圍神經(jīng)損傷后，脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的電壓門控鈣通道表達(dá)的改變與神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。鈣通道在突觸前膜和突觸后膜均有表達(dá)，周圍損傷可引起突觸前膜鈣通道亞基表達(dá)增加，這種鈣通道突觸前膜的可塑性可促發(fā)神經(jīng)病理性疼痛的出現(xiàn)和維持。脊神經(jīng)結(jié)扎可引起背根神經(jīng)元的電壓門控鈣通道α-2/δ-1亞基的上調(diào)。鞘內(nèi)應(yīng)用反義寡核苷酸可以抑制脊神經(jīng)節(jié)和電壓門控鈣通道α-2/δ-1亞基的表達(dá)，可在一定程度上緩解異常性疼痛。,,（3）P2

24、X受體：P2X受體是1種膜離子通道，在機(jī)體中廣泛存在，并由細(xì)胞外ATP所門控。P2X受體在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有7個(gè)亞型（P2X1～7），目前均已被成功克隆，并闡明了藥理學(xué)特性。其中，P2X3受體主要分布于三叉神經(jīng)、脊神經(jīng)背根和神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)細(xì)胞，并可在傷害感受性C纖維優(yōu)先表達(dá)；而且P2X3基因敲除小鼠的疼痛感受表型也會(huì)發(fā)生改變，這些均說(shuō)明P2X3受體在疼痛的處理過(guò)程中具有重要作用，是P2X受體研究的熱點(diǎn)。,,為進(jìn)一步確定P2X3受體激活在

25、疼痛感受中的作用，Honore等在感染性疼痛模型和神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)應(yīng)用P2X3反義寡核苷酸不僅可使大多數(shù)感染性疼痛模型的疼痛行為明顯減輕，而且可顯著減輕脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的機(jī)械性異常性疼痛，說(shuō)明P2X3受體的激活與慢性感染性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛確實(shí)具有相關(guān)性，選擇性阻斷P2X3受體的表達(dá)或激活，可以有效地緩解這兩種類型的疼痛。,神經(jīng)病理性疼痛 藥物治療應(yīng)做到個(gè)體化,用藥劑量應(yīng)從小劑量開始,尤其對(duì)老年患者和易于出現(xiàn)不

26、良反應(yīng)的患者。大部分藥物的劑量應(yīng)緩慢滴定,以減輕副作用。由于外周神經(jīng)病理性疼痛的特點(diǎn)是在夜間較重,所以增加夜間短效藥物的劑量可能是有益的。由于藥物的治療效果可能是逐漸表現(xiàn)出來(lái)的,因此應(yīng)當(dāng)給予足夠的時(shí)間,然后再確定某種藥物有效或無(wú)效。聯(lián)合應(yīng)用一類或多類藥物,可能產(chǎn)生相加或協(xié)同作用。一旦患者持續(xù)幾個(gè)月無(wú)痛,應(yīng)當(dāng)考慮逐漸減量。,,具體說(shuō)來(lái)，用于神經(jīng)病理性疼痛治療的藥物包括非阿片類、阿片類、輔助止痛藥。單用阿片藥治療理想重度神經(jīng)病理性疼痛的有效