20160805重癥感染診療方面的新進展

1、重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略,1,諸杜明,主要內容,重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克的概述重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據,2,,重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克概述,3,重癥感染 or 膿毒癥：臨床醫(yī)學無法言說之痛,4,何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.,重癥感染仍是臨床醫(yī)學無法言說之痛，仍需深入研究,,重癥感染，并非僅僅是感染,研究發(fā)現(xiàn)，部

2、分重癥感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出現(xiàn)器官功能衰竭，甚至最終死亡1,5,邱曉華,et al.中國實用內科雜志. 2014;34(8)733-6.Angus DC, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.,膿毒癥患者發(fā)生器官功能衰竭與血管內皮及線粒體功能障礙2,組織低灌注,屏障功能缺失,微循環(huán),組織,組織低灌注,↓ 組織氧合,屏障功能缺失,血管舒張↓ 血壓↓ 紅細胞形

3、變,器官衰竭,線粒體功能障礙,線粒體內容物釋放,2016 Sepsis-3 膿毒癥新定義強調了器官功能障礙,6,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,2016年2月歐洲重癥醫(yī)學會及美國重病醫(yī)學會聯(lián)合推出了膿毒癥第三次國際共識。主要改變：摒棄了全身炎癥反應綜合征（SIRS）及嚴重膿毒癥的概念對膿毒癥及膿毒癥休克的定義進行了重新詮釋通過改變基線SOFA評分，重新定義了器官功能障礙膿

4、毒癥休克定義為膿毒癥的子集，其潛在的循環(huán)和細胞或代謝異常影響重大，增加了死亡率,重癥感染的發(fā)病率及病死率居高不下,何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.van Vught LA, et al. JAMA. 2016 Apr 12;315(14):1469-79.Mitharwal SM, et al. Am J Infect Control. 2016 Jul 1;44(7):e113-e1

5、17.,7,重癥感染病原體復雜，不同地區(qū)的病原微生物不同,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,8,ICU患者中廣泛流行的感染常見病原體,Mohnarin 2011年度報告：ICU細菌監(jiān)測,2011年度Mohnarin監(jiān)測網49所三甲醫(yī)院ICU患者病原菌顯示，金葡菌是最常見的5種病原菌之一，占10.4%。,9,沈萍, et al. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2012;22(24):5472

6、-6.,ICU中最常見的5種病原菌構成比,,ICU中細菌性病原體的耐藥問題嚴重,10,沈萍, et al. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2012;22(24):5472-6.,葡萄球菌屬中耐甲氧西林菌株的檢出率,MRSA等革蘭氏陽性菌感染率呈上升趨勢,循證醫(yī)學發(fā)現(xiàn)重癥感染中革蘭陽性球菌感染率呈上升趨勢，達到46.8％,11,何新華, et al. 中華急診醫(yī)學雜志. 2015;24(4):349-51.,重癥感染中各種革蘭氏陽性菌的感染率,1

7、2,,重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略,13,抗生素治療的原則：早期、充分、適當,14,中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）,抗生素治療開始的時間影響重癥感染患者存活率,休克發(fā)生后抗生素使用每延遲1小時，存活率降低近12%12014年一項納入165家ICU、1.8萬患者的回顧性分析顯示，隨著抗生素應用的延遲院內死亡率穩(wěn)步增高2,15,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.Fer

8、rer R, et al. Crit Care Med. 2014 Aug;42(8):1749-55.,給藥時間,院內死亡的可能性,P=0.165,P=0.021,P=0.009,膿毒癥休克/嚴重膿毒癥ICU患者確診后抗生素開始應用時間與死亡率的關系,P=0.006,P＜0.001,P＜0.001,所有P值為與0-1小時相比,重癥感染發(fā)展迅速，應盡早開始抗生素治療,16,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18

9、):1384-6.,重癥感染的治療：恰當、足夠抗菌治療+廣義降階梯,17,何禮賢. 中華內科雜志. 2015;54(10):827-30,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.,抗感染治療的傳統(tǒng)理念是保留最有效藥物以備后用，實踐中藥物選擇便是從“低”到“高”、從單藥到聯(lián)合1對于重癥感染患者，初始選擇適當?shù)目股刂委熓菦Q定患者預后的最主要獨立因素，由于細菌培養(yǎng)和藥敏結果不能立即獲得，初始抗生素

10、的選擇也成為臨床醫(yī)師最難決策的問題2,恰當、足夠抗菌治療（3A）1,,廣義降階梯（3S）1,抗菌譜覆蓋恰當（Appropriate）、藥物在靶器官達到PK/PD目標值足夠（Adequate）的抗生素（Antibiotic）,流線型治療（Streamline therapy）：初始廣譜治療48-96h后一旦獲得有用微生物資料和出現(xiàn)臨床治療反應即按藥敏收窄抗菌譜，調整用藥早期停藥（Stop use)：細菌培養(yǎng)陰性和CPSI未達到診斷標準

11、患者早期停用抗生素短程治療（Short course）：一般7-10天,CPSI: 臨床肺炎嚴重性指數(shù)；NFGNB：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,降階梯治療是重癥感染患者死亡率的保護因素,一項前瞻性、觀察性研究，712例入住 ICU的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者應用廣譜抗生素經驗性治療，其中628例可供評價，使用降階梯治療219例（34.9%），評估抗生素降階梯治療對患者的安全性、住院時間和90天死亡率的影響。結果顯示：膿毒癥休克、獲得培養(yǎng)結果

12、當天的SOFA評分、不充分經驗性抗生素治療是院內死亡率的獨立危險因素降階梯治療是院內死亡率和90天死亡率的保護性因素,18,Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):32-40.,不同充分經驗性抗生素治療方案的死亡率,P=0.008,抗生素應用需了解其PK/PD分類,PAE：抗生素后效應,20,重癥感染患者病情復雜傳統(tǒng)藥代動力學數(shù)據是否適用？,Q,重癥

13、感染患者除原發(fā)感染部位，其他器官也可出現(xiàn)功能障礙,Gotts JE, et al. BMJ. 2016 May 23;353:i1585.,21,肺炎球菌肺炎所致膿毒癥休克重癥患者的器官衰竭情況,大葉性肺炎合并ARDS,凝血病、膽汁淤積,腸道屏障受損,制動、肌肉分解代謝、肌病,血腦屏障受損、譫妄、腦病,心肌抑制+低SVR=心輸出量高/正常，分布性休克,免疫細胞凋亡、免疫抑制,急性腎損傷,骨髓抑制、血細胞減少,小動脈擴張，全身血管阻力降

14、低,腎臟在重癥感染中常常受累,膿毒癥是ICU患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）的主要原因。據悉，45-70%的AKI與膿毒癥有關,Doi K. J Intensive Care. 2016 Mar 23;4:17.,22,AKI的病理生理學,缺血,毒性損害,微循環(huán)衰竭低氧,活性氧線粒體功能障礙細胞凋亡,直接腎小管損傷,炎癥反應,細胞因子、Toll樣受體、高遷移率族蛋白B1白細胞激活,內皮功能障礙凝血,,合并腎臟損傷的膿毒癥預后更差

15、,膿毒癥相關性AKI（SA-AKI）與非膿毒癥性AKI或單純膿毒癥相比，結局顯著更差,Alobaidi R, et al. Semin Nephrol. 2015 Jan;35(1):2-11.,23,住院時間：膿毒癥患者發(fā)生AKI后ICU住院時間為無AKI的膿毒癥患者的2倍,AKI嚴重程度：膿毒癥患者的AKI比非膿毒癥患者進展更快、更嚴重,醫(yī)療花費：單純膿毒癥即帶來巨大醫(yī)療負擔，據估算每例患者平均花費2.21萬美元，而AKI與非

16、AKI患者相比，住院花費增加近9千美元,死亡率：膿毒癥相關的總體死亡率為18%-25%，SA-AKI患者的ICU死亡率和院內死亡率分別為19.8%和29.7%,,,腎功能改變還可影響抗生素的清除,24,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.佑航標, et al.中國現(xiàn)代藥物應用. 2016;10(5):283-5.,影響肝臟及胃腸道轉運體活性和代謝酶，影響非腎消除,↓腎臟清除率,↑藥物半衰期

17、↓藥物消除,休克狀態(tài)下腎功能改變1,↑血藥濃度,感染性休克早期和膿毒癥高動力階段，腎小球濾過率增加，清除加快,多數(shù)情況下，休克顯著降低腎小球濾過率增加，導致清除率下降,腎功能不全1,2,重癥感染常合并低蛋白血癥，對預后不利,25,Caironi P. Chest. 2016 Jun;149(6):1365-7.,在疾病進展中，嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者常發(fā)生低蛋白血癥低蛋白血癥同時又是患病率和死亡率增高的獨立危險因素,嚴重膿毒癥或

18、膿毒癥休克患者血清白蛋白水平與90天死亡率的關系,ALBIOS試驗共分析了1609例患者數(shù)據多數(shù)患者在隨機分組時血清白蛋白水平＜30 g/L,低蛋白血癥對抗生素的抗菌療效亦有影響,低蛋白血癥可改變多種蛋白結合率高的抗菌藥與蛋白質結合的程度，導致藥物藥代動力學和藥效學發(fā)生改變低蛋白血癥可能增加藥物分布和清除的量，降低抗菌藥物的暴露水平，阻止藥物達到藥效學目標水平,26,Ulldemolins M, et al. Clin Phar

19、macokinet. 2011 Feb;50(2):99-110.,,優(yōu)化重癥患者抗生素治療：治療藥物監(jiān)測（TDM）,27,Parker SL, et al. Curr Opin Infect Dis. 2015 Dec;28(6):497-504.,TDM的目的,預防藥物毒性作用,優(yōu)化抗生素暴露，改善患者預后,TDM+結果充分反饋,TDM應用的背景,重癥患者藥代動力學具有極大變異性，藥效學改變,劑量-暴露關系不可預知，劑量調整挑戰(zhàn)極大

20、,28,29,,替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據,替考拉寧谷濃度與初始負荷劑量呈顯著正相關,30,李昊, et al. 中國抗生素雜志. 2012;37(1):76-80.,Cmin及與MID的相關性,結果顯示：谷濃度與MID密切相關，相關性為0.678（P10mg/L）的患者比例更高（47% vs 20%）血藥谷濃度顯著更高（12.94mg/L vs 6.81mg/L，P=0.000）,一項在國內進行的回顧性研究分析，探討替考拉寧負

21、荷劑量給藥與藥物濃度之間的關系。共納入30例重癥感染患者，根據前3天平均起始給藥劑量（MID）的不同分為2組，每組各15例:MID=533.33 mg/d組（400mg，q12h×3次，再24h給予1劑，此后按照Ccr計算維持劑量）；MID＜533.33 mg/d組（未予負荷劑量，或負荷劑量不足，僅按照Ccr計算維持劑量,替考拉寧負荷劑量方案提高療效且安全,31,李昊, et al. 中國抗生素雜志. 2012;37(1)

22、:76-80.,規(guī)范予以負荷劑量的重癥感染患者療效顯著更佳,P=0.379,P＜0.001,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,32,替考拉寧負荷劑量方案治療嚴重感染的重癥患者，能快速達到目標血藥濃度,替考拉寧負荷劑量給藥方案治療嚴重感染重癥患者能快速達到目標血藥濃度,33,Nakamura A, et al. J Infect Chemother.

23、 2015 Jun;21(6):449-55,,目的,在重度MRSA感染患者中，不論腎功能情況，替考拉寧高負荷劑量（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）在48h內達到目標血藥濃度（≥15mg/L）的情況；同時考察其有效性和安全性,,,對象和方法,一項來自日本的前瞻性研究，納入106例MRSA感染的住院患者，接受高負荷劑量的替考拉寧治療（12 mg/kg q12h* 4次，2d），隨后根據血藥濃度監(jiān)測結果調整維持劑量。根據患者的腎

24、功能和腎臟替代治療（RRT）狀況分為4組。負荷劑量替考拉寧目標濃度設定為：≥1 5mg/L，且<30mg/L；維持劑量目標濃度設定為20mg/L,,G1 (n=50)：未接受RRT且Ccr > 50 ml/min/m2G2(n=20)：未接受RRT且Ccr≤50 ml/min/m2G3 (n=19)：接受持續(xù)RRT（CRRT）治療G4 (n=17)：接受間斷RRT（IRRT）治療,,高負荷劑量能使71%患者快速達到目標

25、血藥濃度,34,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,替考拉寧高負荷劑量（12 mg/kg, q12h×4次，2d），有71%的患者在48h內達到目標血藥濃度（≥15 mg/L）,TEICc，替考拉寧血藥濃度,治療第3天時各組患者替考拉寧的血藥濃度,患者比例,各組患者MRSA感染的部位,35,Nakamura A, et al. J Infec

26、t Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,研究中最常見的TOP4感染部位分別是：呼吸道感染，血流感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染,呼吸道感染血流感染皮膚和軟組織感染腹腔感染縱膈炎膿胸骨髓炎和關節(jié)炎總計,MRSA感染的部位分布,注：數(shù)據表現(xiàn)為數(shù)量（比例）；各組間的MRSA感染部位比率無顯著差異,在治療過程中，替考拉寧的血藥濃度變化情況,36,Nakamura A, et al. J Infec

27、t Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,為達到維持劑量時所設定的目標血藥濃度（20mg/L），不同腎功能時，患者所需的維持劑量分別為：G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/dG2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/dG3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/dG1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d,各組的替考拉寧血藥濃度,替考拉寧的總體療效,37,Nakamura A, et al.

28、J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,在達到目標血藥濃度值后，雖然每組的腎功能情況各不相同，但是與正常腎功能組（G1）相比，其臨床有效率、細菌有效率和總有效率各組之間沒有顯著性差異,替考拉寧的療效,替考拉寧的臨床療效,38,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,在G1，2和3組，各臨床療效指標，在治療前后，均

29、有顯著改善,具體臨床療效,注：WBC，白細胞計數(shù)；CRP，C反應蛋白；SOFA評分，序貫器官衰竭評估評分；JAAM DIC評分，日本急診醫(yī)學學會（JAAM）彌散性血管內凝血（DIC）評分*P＜0.05，**P＜0.01,,替考拉寧的安全性,39,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,對替考拉寧治療后出現(xiàn)肝/腎臟毒性和未出現(xiàn)肝腎毒性進行分層分析，顯示：

30、在所有劑量治療過程中，出現(xiàn)肝臟毒性和未出現(xiàn)肝臟毒性組之間沒有顯著性差異在第2和3天未出現(xiàn)腎臟毒性者顯著多于出現(xiàn)腎臟毒性者血藥濃度峰值是肝臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點為28.0 mg/L血清白蛋白是腎臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點值為1.84 g/dl,出現(xiàn)肝臟/腎臟毒性的患者替考拉寧的濃度,注：DL，給藥結束；Max，最大血藥濃度；nH，未出現(xiàn)肝臟毒性；H出現(xiàn)肝臟毒性；nN，未出現(xiàn)腎臟毒性；N出現(xiàn)腎臟毒性*D2：nN vs

31、 N，P＜0.01；*D3：nN vs N，P＜0.05；其他比較無統(tǒng)計學意義,各組不良事件發(fā)生率,注：數(shù)據表示為數(shù)量（百分比）aCcr：實際肌酐清除率,研究結論,40,Nakamura A, et al. J Infect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55,高負荷劑量下（12 mg/kg, q12h* 4次，2d）能使71%患者在48h內達到目標血藥濃度（≥1 5mg/L），并呈現(xiàn)充分的臨床有效性；

32、在低白蛋白血癥情況下（白蛋白濃度≤1.84g/dl），能影響替考拉寧高負荷劑量的血藥濃度和腎臟毒性；替考拉寧血藥濃度>28.0mg/L是肝臟毒性的獨立危險因素,本研究表明,未測定替考拉寧游離血藥濃度，無法估計在低蛋白血癥患者中替考拉寧游離血藥濃度的升高范圍在G2組出現(xiàn)肝臟毒性和腎臟毒性的不確定性,研究局限性,重癥感染帶來嚴重疾病和經濟負擔，甚至威脅生命；MRSA等革蘭陽性菌是重癥感染的重要病原體重癥感染的抗生素治療要遵循3A

33、和3S原則重癥感染患者病情復雜，存在腎功能不全、低蛋白血癥等影響抗生素藥代動力學和藥效學的情況，需個體化用藥替考拉寧高負荷劑量使快速達到目標血藥濃度，并呈現(xiàn)充分的臨床有效性和安全性,總結,41,明確病原菌和原發(fā)感染部位，進行目標治療,42,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.,抗生素須通過血管內皮，或直接灌注到組織細胞而發(fā)揮作用，感染部位病原菌不徹底清除可造成感染遷延、復發(fā)和耐藥菌株的產生

34、，故清除壞死組織、修復血管對抗生素有效發(fā)揮起重要作用,針對感染部位進行目標治療,對感染部位尚未明確的患者也要盡早對可疑部位分泌物、排泄物及血標本進行細菌培養(yǎng)，爭取及早獲得可靠的病原學檢查證據未使用抗生素或停藥72 h后反復送檢，以獲取病原學證據是初始經驗性治療與目標性降階梯治療之間最好的橋梁,針對病原菌進行目標治療,抗生素應用需了解其藥動學/藥代學（PK/PD）分類,43,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18

35、):1384-6.,注：Cmax，血藥濃度峰水平；Tpeak，達峰時間；T＞MIC，超過最低抑菌水平維持時間,根據抗生素PK/PD特性，優(yōu)化用藥策略,44,許峰, et al. 實用兒科臨床雜志. 2012;27(18):1384-6.,給藥時重點把握劑量為提高血藥質量濃度，1d用藥量應集中使用時間間隔最好采用1次/d,濃度依賴性抗生素,優(yōu)化用藥的常用策略適度增加給藥劑量縮短給藥時間間隔延長藥物輸注時間,時間依賴性抗生素,替考

36、拉寧治療重癥革蘭氏陽性菌重癥感染療效與萬古霉素相似,Meta分析顯示，替考拉寧組與萬古霉素組在全因死亡率、治愈率、有效率、細菌清除率方面差異無統(tǒng)計學意義,45,鮑登, et al. 中國循證醫(yī)學雜志 , 2014;14(7): 841-848.,替考拉寧與萬古霉素療效比較的P值,P值,注，一般P值＜0.05被視作差異顯著，具有統(tǒng)計學意義；否則認為兩者無差異,為系統(tǒng)評價替考拉寧與萬古霉素治療重癥革蘭氏陽性菌感染的療效與安全性，研究者們在

37、多個數(shù)據庫中檢索了國內外公開發(fā)表的替考拉寧與萬古霉素治療重癥革蘭氏陽性菌感染的隨機對照試驗，最終納入20 個RCT、1555 例重癥革蘭陽性菌感染患者,替考拉寧治療重癥革蘭氏陽性菌重癥感染安全性優(yōu)于萬古霉素,替考拉寧組不良反應和腎毒性的發(fā)生率比萬古霉素組顯著更低,46,鮑登, et al. 中國循證醫(yī)學雜志 , 2014;14(7): 841-848.,P=0.0002,替考拉寧治療時療效與安全性事件的風險比,P＜0.0001,風險比

38、,不良反應主要包括皮疹、寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、眩暈、疼痛、蕁麻疹、心慌“紅人綜合征”、肝腎功能不全不良反應的評估納入了15個RCT共1151例患者；腎毒性評估納入了16個RCT共1209例患者,低白蛋白血癥患者應用替考拉寧需調整劑量、補充白蛋白,替考拉寧的蛋白結合率很高，其血藥濃度受到給藥時血清白蛋白水平的影響。當血清白蛋白濃度減低時，未結合的藥物濃度增高，尤其在重癥感染治療中1,47,Nakamura A, et al. J I

39、nfect Chemother. 2015 Jun;21(6):449-55.Ulldemolins M, et al. Clin Pharmacokinet. 2011 Feb;50(2):99-110.Caraceni P, et al. Eur J Intern Med. 2013 Dec;24(8):721-8.,替考拉寧的劑量調整推薦經驗2,補充白蛋白3盡管推薦水平較低，但指南指出重癥膿毒癥及膿毒癥休克患者在使用含晶體液