神經(jīng)生化和神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)

1、神經(jīng)生化和神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ),,精神障礙的神經(jīng)生化改變,一、精神分裂癥的神經(jīng)生化改變 盡管近幾十年來，對精神分裂癥病因?qū)W的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)展，然而，精神分裂癥確切的原因仍然不十分清楚。到目前為止，與精神分裂癥病理機(jī)制有關(guān)的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果主要集中在以下幾個腦區(qū)： 大腦邊緣系統(tǒng)（limbic system) 前額葉皮層(the forntal cortex) 小腦 (cerebellum) 基

2、底節(jié)神經(jīng)節(jié) (basal ganglia),,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)異常主要表現(xiàn)在上述神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中若干中樞神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)調(diào)質(zhì)的傳導(dǎo)功能障礙，其中多巴胺（DA）傳導(dǎo)障礙是解釋精神分裂癥生化學(xué)異常的最經(jīng)典、最肯定的假說。1、多巴胺功能亢進(jìn)或功能異常假說，認(rèn)為精神分裂癥病因?qū)W是由于多巴胺在某些神經(jīng)傳導(dǎo)通路上過度活動造成的。支持這一假說的主要證據(jù)有： 1）苯丙胺（安非他明）的精神病作用：苯丙胺是具有中樞興奮作用的藥物

3、，它可促進(jìn)神經(jīng)末梢對兒苯酚胺的釋放，阻斷突觸前膜對兒苯酚胺的攝取，從而使突觸間隙DA的含量升高。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,2）抗精神藥物的藥理機(jī)制：20多年來臨床和基礎(chǔ)的研究收集了大量的資料，對最初的假說給予補(bǔ)充修正。如溴隱亭是DA的特異性激動劑，它可使突觸間隙DA的功能提高，又能激活突觸后D2受體，而對有NE無影響，它的致精神病作用已得到證實(shí)，對精神分裂癥DA亢進(jìn)假說是一個有力的支持。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,3）多巴胺的代謝產(chǎn)物

4、是高香草酸，很多研究表明，未治療的精神分裂癥患者腦中高香草酸的濃度與這類患者精神癥狀的嚴(yán)重程度和對抗精神病藥物治療的反應(yīng)呈正相關(guān)。另外，隨著治療的進(jìn)展，高香草酸的濃度穩(wěn)步下降，對于部分患者來說，高香草酸濃度的下降與癥狀的改善有關(guān)。這些研究為精神分裂癥患者多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)過度活躍的病因?qū)W假說提供了有力的證據(jù)。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)通路： 1）黑質(zhì)－紋狀體通路:構(gòu)成錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)并控制運(yùn)動功能 2）中腦－

5、邊緣通路：幻覺、妄想等癥狀 3）中腦－皮質(zhì)通路：認(rèn)知、情感癥狀 4）結(jié)節(jié)－漏斗部通路：催乳素的分泌 5）是從多個神經(jīng)核投射到腦水管周圍灰質(zhì)、中腦腹側(cè)、下丘腦核、外側(cè)臂旁核和丘腦，這條通路的功能尚不清楚。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,2.DA受體的研究　已有報告指出，精神分裂癥病人中具有陽性癥狀者D2受體密度增加，DA功能亢進(jìn)，對阻斷DA受體的神經(jīng)阻斷劑反應(yīng)良好。而具有陰性癥狀者D2受體密度減低或不變，DA功能改變不明顯，

6、對神經(jīng)阻斷劑的反應(yīng)亦不佳，常伴隨腦室擴(kuò)大等腦器質(zhì)性的改變。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,3.精神分裂癥是一種異質(zhì)性疾病，其他神經(jīng)遞質(zhì)的異?？赡軐?dǎo)致相同的行為癥狀，神經(jīng)科學(xué)研究表明，一個神經(jīng)元可釋放一個以上的神經(jīng)遞質(zhì)，而其細(xì)胞膜上所含的不同類型的受體可以同時接受多種類型神經(jīng)遞質(zhì)的作用，因此，腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)可能表現(xiàn)為復(fù)雜的相互關(guān)系。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,1）由于中樞DA系統(tǒng)的功能與NE、5－HT系統(tǒng)存在著復(fù)雜的相互作用，在精神分裂癥的

7、神經(jīng)遞質(zhì)異常方面，除DA外，NE和5－HT也受到充分重視。NE功能不足使犒賞系統(tǒng)失調(diào)，可使快感和意向活動減低，推測可能與精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)，而NE活動過盛則可能與偏執(zhí)性癥狀有關(guān)。在臨床上，去甲腎上腺素能神經(jīng)傳導(dǎo)異常的患者可能更容易復(fù)發(fā)。5－HT對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制性的作用，它的類似物L(fēng)SD（麥角酸二乙酰胺）有明顯的致幻作用。,精神分裂癥的神經(jīng)生化改變,2）抑制性氨基酸——γ-氨基丁酸（GABA)也參與了精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制。3）

8、越來越多的證據(jù)表明精神分裂癥的病理機(jī)制可能與谷氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)功能低下有關(guān)。4）神經(jīng)肽的研究：關(guān)于神經(jīng)肽較早受重視的是阿片肽，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽。有人認(rèn)為精神分裂癥病人可能這類肽的功能過高，也有人認(rèn)為本病有阿片肽功能的不足。近年來更受重視的是CCK（膽囊收縮素），它在腦中特異性地與DA存在于共同的神經(jīng)元內(nèi)，有調(diào)節(jié)DA系統(tǒng)功能的作用。,心境障礙的神經(jīng)生化改變,許多研究表明，心境障礙患者血液、尿液及腦脊液中存在著生物胺，如去甲腎上腺素

9、（NE）和5-羥色胺（5-HT）的代謝產(chǎn)物的異常改變，如5-羥吲哚乙酸(5-HIAA) 、高香草酸以及3-甲氧-4羥笨乙二醇（MHPG). 在臨床上，增加5-HT 及NE神經(jīng)傳導(dǎo)的藥物能夠有效地治療抑郁癥，表明這兩種神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。 基于上述證據(jù)，建立了抑郁癥發(fā)病的5-HT或NE功能低下的“單胺假說”。,心境障礙的神經(jīng)生化改變,“單胺假說”：認(rèn)為由于某些未知的致病過程，如應(yīng)激或是某些藥

10、物，導(dǎo)致上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，因此導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病。 研究還表明，抗抑郁藥物能夠引起腎上腺素β受體功能下調(diào)而阻斷突出前膜β2受體，同時增加NE和5-HT的活性、發(fā)揮治療作用。這些研究都支持“單胺假說”。,心境障礙的神經(jīng)生化改變,1.單胺遞質(zhì) 利血平在治療高血壓過程中導(dǎo)致病人的抑郁體驗(yàn)甚至自殺，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利血平有耗竭腦內(nèi)單胺的作用，使人們想到單胺神經(jīng)遞質(zhì)的不足可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。單胺氧化酶擬制劑和三環(huán)類抗抑郁藥的藥理

11、作用分別通過阻斷單胺的降解或阻斷突觸前膜對單胺的攝取，提高單胺在突觸間隙的水平，更進(jìn)一步支持單胺不足導(dǎo)致抑郁癥的說法。,心境障礙的神經(jīng)生化改變,現(xiàn)已有較多的研究報告，雙相抑郁癥病人尿中NE的代謝產(chǎn)物排泄量在抑郁時減低，而躁狂時升高。 少數(shù)研究報告抑郁癥有5－HT功能不足， 近年來，提出情感疾病的中樞膽堿能－腎上腺素能失衡假說目前關(guān)于躁狂發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)生化機(jī)制不是很清楚,焦慮障礙的神經(jīng)生化改變,許多中樞神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)參與了恐

12、懼和焦慮的過程，包括： 促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（CRH），神經(jīng)肽Y（NPY），P物質(zhì) 單胺系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)：如NE、5-HT、DA 氨基酸類遞質(zhì)：如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等。,焦慮障礙的神經(jīng)生化改變,NE在焦慮恐懼中的作用： 籃斑核是大腦NE能神經(jīng)細(xì)胞體存在的主要部分，并將其神經(jīng)纖維投射到大腦邊緣區(qū)和皮層區(qū)，在恐懼和焦慮狀態(tài)下，這個部位的神經(jīng)元被激活，

13、對恐懼和焦慮刺激進(jìn)行調(diào)適性反應(yīng)。研究表明，許多類型的應(yīng)激刺激都導(dǎo)致NE能神經(jīng)系統(tǒng)功能的增強(qiáng)。 臨床上，焦慮障礙的患者體驗(yàn)到的慢性癥狀，如驚恐發(fā)作、失眠、驚跳以及自主神經(jīng)的過度喚起等均為NE能系統(tǒng)增強(qiáng)的特征性表現(xiàn)。,焦慮障礙的神經(jīng)生化改變,5-HT在焦慮恐懼中的作用： 大量研究表明，不同類型的急性應(yīng)激導(dǎo)致了5-HT在前額葉皮層、伏隔閡、杏仁核和外側(cè)下丘腦代謝更新的速率加快。5-HT釋放可能既具有誘發(fā)焦慮，同時也具有抗焦

14、慮的效果，這主要取決于5-HT的作用腦區(qū)以及作用的受體亞型。,焦慮障礙的神經(jīng)生化改變,5-HT受體的亞型特點(diǎn): 大多數(shù)誘發(fā)焦慮的作用都是通過5-HT2A 受體來誘導(dǎo)的，而刺激5-HT1A 受體具有抗焦慮效果并影響對厭惡性事件的適應(yīng)性反應(yīng)。 動物試驗(yàn)中，將5-HT1A 受體基因敲除，小鼠類焦慮行為增加,焦慮障礙的神經(jīng)生化改變,γ-氨基丁酸（GABA）能受體： GABA能受體分為3中亞型，分別是 GABA

15、-A、GABA-B、GABA-C受體 其中，GABA-A受體與焦慮障礙的病因?qū)W和治療學(xué)關(guān)系最為密切，GABA-A受體上同時具有苯二氮卓類（BZD）藥物和鎮(zhèn)靜催眠藥物的作用點(diǎn)。,物質(zhì)依賴的神經(jīng)生化改變,什么是物質(zhì)依賴？ 是指機(jī)體反復(fù)使用精神活性物質(zhì)（包括成癮物質(zhì)和藥物）形成的一種病理性適應(yīng)狀態(tài)。包括軀體依賴和心理依賴。前者指的是反復(fù)用藥后產(chǎn)生的耐受性增強(qiáng)和停藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀。后者指的是吸食者為追求藥物產(chǎn)生的滿足感或欣

16、快感而產(chǎn)生的強(qiáng)迫性地反復(fù)使用這類藥物的渴求行為。,物質(zhì)依賴的神經(jīng)生化改變,按照精神活性物質(zhì)的藥理學(xué)性質(zhì)，主要分為： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（巴比妥類、BZDs、酒精），中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（咖啡因、苯丙胺、可卡因等），大麻，致幻劑（LSD、仙人掌毒素等），阿片類（海洛因、嗎啡、阿片等），揮發(fā)性溶劑（苯環(huán)已哌啶等），煙草。,物質(zhì)依賴的神經(jīng)生化改變,研究發(fā)現(xiàn)，大腦存在著一個“犒賞系統(tǒng)”： 它是由前

17、腦的一些神經(jīng)核團(tuán)構(gòu)成的相互聯(lián)絡(luò)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，正是這個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的病理性激活，構(gòu)成了物質(zhì)依賴的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。 這個網(wǎng)絡(luò)包括：伏隔核、前腦基底核和內(nèi)側(cè)前額葉皮層，這些領(lǐng)域分別接受來自中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)投射。,物質(zhì)依賴的神經(jīng)生化改變,精神活性物質(zhì)作用于中腦邊緣系統(tǒng)，增加了伏隔核以及前額葉皮層的多巴胺釋放，盡管物質(zhì)依賴最后的神經(jīng)藥理學(xué)機(jī)制都是多巴胺釋放的增加，但是不同種類的精神活性物質(zhì)作用的機(jī)制有所不同。

18、 例如:阿片類物質(zhì)阻斷GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)傳導(dǎo)，從而減少了GABA能神經(jīng)元對多巴胺神經(jīng)元的抑制作用。 可卡因具有阻斷單胺再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，間接地增加了細(xì)胞間隙的多巴胺濃度。,,長期使用精神活性物質(zhì)，會使大腦產(chǎn)生一系列的變化，而吸食者產(chǎn)生的耐受、依賴和敏化現(xiàn)象則反映了這些物質(zhì)所誘導(dǎo)的大腦神經(jīng)塑性過程，這個過程包括某些分子和細(xì)胞水平的改變，如對受體、離子通道、細(xì)胞內(nèi)信號蛋白和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)過程。,精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變

19、,概述 內(nèi)分泌系統(tǒng)包含4個組成部分，腺體、激素、循環(huán)過程以及靶器官。大腦通過系統(tǒng)地控制這些激素的產(chǎn)生與分泌來維持機(jī)體的穩(wěn)定性，使機(jī)體能夠有效地應(yīng)對來自外界的壓力、抵御疾病與創(chuàng)傷。,概述,在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起到重要作用的是下丘腦，是整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)活動的結(jié)合點(diǎn)，它通過門靜脈系統(tǒng)與下垂體前葉緊密相連，兩者構(gòu)成一個相互作用的單位。,概述,下丘腦包含多種神經(jīng)遞質(zhì)，如：DA、5-HT以及NE等，它還含有一些重要的激素釋放因子，如

20、促腎上腺素釋放因子（CRE）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促甲狀腺素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）、神經(jīng)垂體加壓素、縮膽囊素、神經(jīng)肽Y、成長因子釋放因子等,概述,下垂體由兩部分組成： 構(gòu)成垂體前葉的腺垂體，由非神經(jīng)性的內(nèi)分泌細(xì)胞構(gòu)成，它包含的重要激素有促腎上腺皮質(zhì)激素、β-內(nèi)啡肽、α-黑色素細(xì)胞刺激素、黃體生成素、催乳素、促甲狀腺素等。 構(gòu)成垂體后葉的神經(jīng)垂體，主要包含催產(chǎn)素和加壓素。,精神障

21、礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,一、下丘腦---垂體---腎上腺軸（HPA） 它們共同參與機(jī)體的多種應(yīng)激的生理反應(yīng)，通過庫欣綜合征(Cushing)和阿狄森氏病(Addison)的研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸功能異常可能與原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關(guān)。下丘腦、垂體和腎上腺釋放的激素分別為：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic

22、hormone，ACTH)和皮質(zhì)醇(cortisol)。HPA軸主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答。,,,1）HPA軸與抑郁癥 HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥患者常見的神經(jīng)生物學(xué)表現(xiàn)之一，是抑郁癥的突出特征。HPA軸異常的基礎(chǔ)是CRF分泌過多。患者皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)、ACTH對CRF反應(yīng)鈍化、ACTH基礎(chǔ)分泌過高和腎上腺皮質(zhì)對ACTH反應(yīng)過高，以及ACTH和皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律改變。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關(guān)。2）HPA軸與

23、其他精神疾病在雙相情感障礙、阿爾茨海默病(AD)、躁狂癥和某些精神分裂癥患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性增高。 機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，下丘腦促進(jìn)CRF分泌，通過HPA軸激話腎上腺皮質(zhì)功能，使血漿應(yīng)質(zhì)醇激素水平升高。應(yīng)激狀態(tài)HPA軸的研究有利于對精神疾病病因的深入理解。,精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,二、下丘腦---垂體---甲狀腺軸（HPT） 一般認(rèn)為，中樞NE系統(tǒng)加速TSH的釋放，而中樞DA系統(tǒng)抑制其釋放。甲狀腺素反過來又是中樞腎上腺素

24、能受體的調(diào)節(jié)物，使突觸前NE的釋放減少，突出后β受體的數(shù)目增加?？挂钟羲幬锖碗娦菘酥委熆筛淖儲?、β受體的敏感性，因而補(bǔ)充甲狀腺素有助于難治性抑郁癥的治療。,精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,二、下丘腦---垂體---甲狀腺軸（HPT） 碳酸鋰使抗甲狀腺的抗體升高，抑制甲狀腺對碘的吸收，抑制T3轉(zhuǎn)為T4，以及抑制T3、T4從甲狀腺的釋放，還加速外周甲狀腺素的破壞，阻斷TRH對甲狀腺的興奮作用。,精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變,三、下丘腦--

25、-垂體---性腺軸（HPG） 促性激素釋放激素（GnRH） 可促使黃體激素（LH）和卵泡雌激素（FsH)從垂體釋放。GnRH對性行為有直接的中樞興奮作用，并能提高警覺和注意的水平。性腺機(jī)能異常伴發(fā)的精神障礙大都是急性精神癥狀，主要表現(xiàn)為情感改變、意欲障礙、本能異常（食欲、性欲）。如經(jīng)前期緊張綜合征 、產(chǎn)后精神病等。 抗精神病藥物常改變月經(jīng)周期，而藥物引起遲發(fā)性運(yùn)動障礙的危險性與病人雌激素水平的關(guān)系特別密切,生長激素

26、（GH）與催乳素（PRL）,抑郁癥患者和正常人在生長激素釋放的調(diào)節(jié)上存在差異，部分患者表現(xiàn)出生長激素的下降，抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠誘發(fā)的生長激素釋放的遲鈍，同樣，抑郁癥患者對可樂定誘發(fā)的生長激素分泌的反應(yīng)也表現(xiàn)出遲鈍。另外，驚恐障礙、強(qiáng)迫性障礙、分裂情感性精神病和精神分裂癥患者也存在著GH反應(yīng)遲鈍現(xiàn)象,生長激素（GH）與催乳素（PRL）,對抑郁癥和PRL分泌失調(diào)的研究很多，但是結(jié)論不一，有研究顯示，在對精神分裂癥患者治療中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)