藥品生產(chǎn)的風(fēng)險管理

1、1,藥品生產(chǎn)的風(fēng)險管理,吳軍,2,主要內(nèi)容：,主題1：為什么要進行風(fēng)險管理？主題2： GMP對風(fēng)險管理的基本要求主題3：制藥生產(chǎn)過程中風(fēng)險管理目的、特點與基本原則主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險管理的方法主題5：常用的風(fēng)險管理工具主題6：風(fēng)險管理在藥品制造應(yīng)用的展望,3,主題1：為什么要進行風(fēng)險管理？,,4,什么是風(fēng)險？,“風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和嚴重性的組合。（ICH Q9）,5,幾個術(shù)語：,風(fēng)險：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜

2、合體。風(fēng)險管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標 任務(wù) 的風(fēng)險分析、評價和控制。風(fēng)險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識別、評價。風(fēng)險控制：即制定減小風(fēng)險的計劃和對風(fēng)險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價。,6,全面的風(fēng)險管理,,,,風(fēng)險評估問題：,什么會出錯？出錯的可能性有多大？結(jié)果是什么？,風(fēng)險管理問題：,能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來的選擇

3、有什么影響？,故障來源：,硬件故障軟件來源組織故障人為故障,,,,,,,7,為什么要風(fēng)險管理?,對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策 對生產(chǎn)過程中有更多的了解識別出對關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助管理者工作的計劃性在充分認識風(fēng)險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃實現(xiàn)合理的資源分配保證實施,8,案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險識別與控制,影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素,人員的培訓(xùn)與評估,物料的進入

4、控制,更衣與人員進入,設(shè)施的維護與控制,工藝流程執(zhí)行與控制,有些的驗證與狀態(tài)維護,有些的設(shè)施與HVAC設(shè)計、安裝,清潔與消毒程序執(zhí)行,環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行,,,,,,,,,,9,,,,,藥品生命周期中的風(fēng)險管理,研究,臨床前,臨床,上市,,,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,,生命周期中止,10,GMP理念發(fā)展進程,通過對過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問題出現(xiàn).,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證

5、,過程控制,設(shè)計質(zhì)量,被動性控制,風(fēng)險管理系統(tǒng),主動控制,,,,,11,Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,,來自制造現(xiàn)場的風(fēng)險,產(chǎn)品/過程風(fēng)險,,,,高,低,高,低,,,,,,Q10 制藥質(zhì)量體系,Q8 藥物研發(fā),用Q9質(zhì)量風(fēng)險管理原則,12,質(zhì)量系統(tǒng),ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides Imple

6、mentationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005,© J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,來自：ICH Q9 會議資料,,風(fēng)險管理的應(yīng)用第一層次：理念第二層次：系統(tǒng)第三層次：工具與方法,13,主題2：GMP對風(fēng)險管理的基本要求,,14,第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品

7、生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 。 第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng) 。,GMP關(guān)于風(fēng)險管理的要求（征求意見稿）,15,主要要求：,強調(diào)風(fēng)險管理理念建議風(fēng)險管理系統(tǒng)風(fēng)險管理的基本原則風(fēng)險管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理的方法、措施、形式

8、和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險要相適應(yīng),16,主題3：制藥生產(chǎn)過程中風(fēng)險管理目的、特點與基本原則,,17,風(fēng)險管理,有什么風(fēng)險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對?,嚴重程度嚴重輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)急方案,過程控制,積極管理,忽略,根據(jù)風(fēng)險管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險因素考

9、慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。,18,風(fēng)險管理的特點,很重要很困難不精確,,相對于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險是更為重要的!,19,風(fēng)險管理的原則,風(fēng)險管理的評估的最終目的是在于保護產(chǎn)品的安全。質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ取⑿问胶臀募囊髴?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配。,20,主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險管理的方法,,21,風(fēng)險管理的應(yīng)用的一般程序,ICH

10、 Q9,22,風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評估,對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評估,1）什么時候出錯2）出錯的可能性有多大3）結(jié)果是什么（嚴重性）,風(fēng)險控制,制訂降低和/或接受風(fēng)險的決定,1）風(fēng)險是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險3）在利益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？4）作為鑒定風(fēng)險控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài),風(fēng)險通報,風(fēng)險回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其

11、管理信息。,風(fēng)險管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧,23,“風(fēng)險”的評估的原則,,,,,,,嚴重性,概率,,,,高,中,低,風(fēng)險,,,可預(yù)測性,評價風(fēng)險的參數(shù),24,質(zhì)量風(fēng)險管理過程:風(fēng)險評估: 風(fēng)險評價,生命周期圖,概率,可檢測性,嚴重性,過去,今天,未來,數(shù)據(jù)參照,時間,影響,你是否發(fā)現(xiàn)？,,= 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),x,x,多次試驗“出現(xiàn)”的頻率 信心程度,,25,質(zhì)量風(fēng)險的評估,風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考

12、慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化。,發(fā)生的可能第1級:稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級:不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級:可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級:很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級:經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴重程度第1級:可忽略第2級:微小第3級:中等第4級:嚴重第5級:毀滅性,風(fēng)險指示值=危害嚴重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值,26,質(zhì)量風(fēng)險評估,,低風(fēng)險：1－5

13、 中等風(fēng)險：5－9 高風(fēng)險： 10－25,27,風(fēng)險管理的過程,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,28,制藥企業(yè)風(fēng)險管理的應(yīng)用,風(fēng)險管理時機定期風(fēng)險管理區(qū)域工藝產(chǎn)品活動年度的風(fēng)險管理計劃與控制,不定期風(fēng)險管理變更控制偏差處理客戶投訴新建設(shè)施、新購置設(shè)備程序設(shè)計---作為相關(guān)流程支持性依據(jù),29,制藥企業(yè)風(fēng)險管理的應(yīng)用,風(fēng)險管理責(zé)任模式1：相關(guān)部門發(fā)起，

14、QA協(xié)調(diào)模式2：風(fēng)險管理委員會（小組），QA協(xié)調(diào)風(fēng)險管理活動風(fēng)險評估計劃制定風(fēng)險評估風(fēng)險評估報告風(fēng)險評估審核與批準,30,制藥企業(yè)風(fēng)險管理的應(yīng)用,風(fēng)險管理程序風(fēng)險管理的時機風(fēng)險管理組織與責(zé)任風(fēng)險管理流程風(fēng)險管理應(yīng)用與工具風(fēng)險管理報告（格式、保存）,31,案例：風(fēng)險管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一種用于風(fēng)險管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以制定出基于風(fēng)險因素考慮的更為有效的決

15、策—利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險。二. 范圍本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應(yīng)鏈.三. 定義 （略）四. 職責(zé) （略）五. 工作程序1. 風(fēng)險分析1.1 風(fēng)險識別1.1.1 風(fēng)險評估的時機：風(fēng)險存在于各個部門中，在以下幾種情況發(fā)生時，有可能引入新的風(fēng)險識別。在對新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中；內(nèi)外部環(huán)境變化時；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等

16、情況下。,32,案例：風(fēng)險管理程序（2）,1.1.2 風(fēng)險評估的方法：依據(jù)風(fēng)險知識庫；理論的分析；風(fēng)險分析工具的使用（FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法來識別風(fēng)險。1.1.3 風(fēng)險評估的組織步驟：各部門定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對本部門內(nèi)存在風(fēng)險的項目或問題進行匯總。具體操作時，管理團隊從對質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽、HSE等6 個方面產(chǎn)生的影響來考慮目標項目是否存在著風(fēng)險。將匯總的

17、結(jié)果記錄于《風(fēng)險識別、評價與控制記錄》表格中。1.2 風(fēng)險評估 風(fēng)險由兩方面因素構(gòu)成，風(fēng)險評估是基于對危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評估結(jié)果需被量化：? 危害發(fā)生的可能性即多久危害會發(fā)生一次；? 危害產(chǎn)生的后果即危害的嚴重程度。,33,案例：風(fēng)險管理程序（3）,1.2.1 發(fā)生的可能性 1.2.2 結(jié)果的危害程度 1.2.3 風(fēng)險指示值 2. 風(fēng)險控制 2.1 制定降低風(fēng)險的計

18、劃（略） 2.2 風(fēng)險控制方案執(zhí)行與跟蹤（略） 2.3 風(fēng)險評估回顧 （略） 3. 持續(xù)回顧 風(fēng)險管理是持續(xù)管理的過程，必須周期性的回顧與監(jiān)督,以確保風(fēng)險管理過程的持續(xù)有效性和適用性?；仡櫴菍εc風(fēng)險相關(guān)的知識與經(jīng)驗的分享； 監(jiān)督是對項目風(fēng)險管理完成情況及項目完成后的風(fēng)險的進一步控制。,34,案例分析：質(zhì)量風(fēng)險管理工作步驟：,風(fēng)險管理計劃啟動,,,,,,風(fēng)險評估,風(fēng)險控制,,啟動目的與意義,

19、,,,規(guī)劃定義、范圍,團隊組建分工與責(zé)任,產(chǎn)品分析CQAs,,,,風(fēng)險識別那些環(huán)節(jié)可能出事,,,,風(fēng)險評價量化處理,風(fēng)險評價風(fēng)險是否可以接受,接受風(fēng)險無需控制,風(fēng)險降低,剩余風(fēng)險,風(fēng)險溝通,風(fēng)險審核,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險管理,,35,步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動,風(fēng)險啟動風(fēng)險管理的背景風(fēng)險管理的目的和范圍風(fēng)險的規(guī)劃適當?shù)挠媱潟r間表相關(guān)準備,36,步驟1：風(fēng)險管理計劃啟動,團隊組建團隊人員要有足

20、夠具有經(jīng)驗、知識、技能的專業(yè)人員團隊人員：開發(fā)、工程、驗證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌保證和內(nèi)毒素限度），管理/降低無菌制造過程對產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險產(chǎn)品的 CQAs 能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者） 產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價太強或太弱，標簽有錯）對無菌工藝操作是普遍存在的。,

21、37,步驟2：風(fēng)險評估,風(fēng)險識別什么地方可能出錯可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險的分析發(fā)生的可能性和檢測性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過程具有嚴重、輕微的風(fēng)險,38,步驟2：風(fēng)險評估,風(fēng)險評價風(fēng)險評價的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗、技術(shù)研究風(fēng)險評價的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風(fēng)險優(yōu)先度的等級。半定量法（RPN）：用風(fēng)險優(yōu)先度進行量化處理。風(fēng)險評價的結(jié)果

22、高、中、低,39,步驟3：風(fēng)險控制,降低風(fēng)險由重新設(shè)計，加入可減少患者風(fēng)險的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險的一種主動性方法。解決方法風(fēng)險釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險或?qū)L(fēng)險消除？在利益、風(fēng)險、資源制劑的適當平衡？風(fēng)險控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險？無菌風(fēng)險控制手段變更過程，利用自動化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測程度,40,步驟3：風(fēng)險控制,殘余風(fēng)險過程變更后

23、所需剩余的風(fēng)險，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險主要控制手段修改過程，把風(fēng)險降到可結(jié)束的程序加強可檢測的方法采用風(fēng)險程度可以被接受的程度想適當?shù)娘L(fēng)險關(guān)系人溝通風(fēng)險的程度，,41,步驟4：風(fēng)險溝通,風(fēng)險溝通確保風(fēng)險管理過程中將適當?shù)男畔⑾蝻L(fēng)險關(guān)系人報告溝通方法非正式正式的風(fēng)險溝通的方法，需要視風(fēng)險管理程度和風(fēng)險評估流程中的環(huán)節(jié)而定。,42,步驟5：風(fēng)險審核,審核的目的對采取適當?shù)娘L(fēng)險控制措施后，應(yīng)對措施進行評估已確保沒有引

24、入新的風(fēng)險。審核的時機當發(fā)生失敗時，進行調(diào)查時；當制定的措施時，進行審核；執(zhí)行變更控制時；定期審核時。,43,風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計,生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,,在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,44,管理質(zhì)量風(fēng)險起作用的項目,系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素體系風(fēng)險（組織）質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性過程風(fēng)險工藝操

25、作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性,45,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,驗證使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,46,質(zhì)

26、量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標結(jié)果在超標結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗期/失效期對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。,47,主題5：常用的風(fēng)險管理工具,,48,主要的風(fēng)險管理工具,基本的風(fēng)險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，

27、影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險評級和過濾支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具,49,質(zhì)量風(fēng)險管理工具的選擇,,50,風(fēng)險工具選擇,風(fēng)險識別；風(fēng)險分析——結(jié)果分析；風(fēng)險分析——定性、半定量或定量概率分析風(fēng)險分析——評估現(xiàn)有控制措施的效果；風(fēng)險分析——風(fēng)險等級的估測；風(fēng)險評價。,51,52,53,54,55,56,57

28、,58,59,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個過程在選擇步驟斷開,流程圖,來自：ICH Q9相關(guān)會議資料,60,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個簡單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題□是 □否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是 □否 是否不同的方法由不同人使用？□是 □否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度

29、□是 □否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是 □否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是 □否 工藝輸入是否有變更？□是 □否 是否人員疲勞影響工藝？,來自：ICH Q9相關(guān)會議資料,61,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖,,,,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,壓片,包裝,,,,磁分離,造粒,過篩,過篩,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,Air,,,空氣,,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,來自：ICH Q9相關(guān)會議資料,62,片劑硬度因果關(guān)系圖,© Alastair Coupe, Pfizer Inc.,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）,來自：ICH Q9相關(guān)會議資料,63,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險使用一些其它工具之前不可缺少,質(zhì)量風(fēng)險管

31、理工具：,64,RNP: 風(fēng)險優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險優(yōu)先劃分風(fēng)險控制活動效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識別高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù),65,無菌制劑微生物污染風(fēng)險評估,第一步：風(fēng)險評估影響因素：物料，器具，每個生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料…..風(fēng)險分析: 各因素的風(fēng)險程度如何風(fēng)險評價: 確定主要的風(fēng)險第二步: 風(fēng)險控制第三不: 定期回顧,66,FMEA矩

32、陣法,低風(fēng)險： (1~8), 中等風(fēng)險 (8~36) ，高風(fēng)險 (36~125).,67,質(zhì)量風(fēng)險評估,68,FMEA使用方法,定義問題或與風(fēng)險有關(guān)的提問獲得管理層的支持，確認領(lǐng)導(dǎo)者、組建團隊、定義職責(zé)和資源將所有的假設(shè)前提、范疇、定義范圍、背景和基本信息，并文件化收集相關(guān)風(fēng)險管理過程的知識、歷史數(shù)據(jù)、技術(shù)規(guī)范、標準的指導(dǎo)原則制訂時間表、風(fēng)險評估所需的決策程度，并文件化要求建立風(fēng)險等級，其中應(yīng)含有嚴重性、發(fā)生率和檢測性。,69

33、,70,無菌工藝風(fēng)險評估模型,71,西林瓶凍干后壓蓋的風(fēng)險評估來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險管理,目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環(huán)境中進行西林瓶壓蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行壓

34、蓋的操作的潛在風(fēng)險進行評估。,72,工藝描述(1),凍干機經(jīng)過驗證并建立了泄漏率，在凍干之前和結(jié)束時充入無菌過濾空氣，此時還有輕微的真空，之后進行最終壓蓋的階段手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下轉(zhuǎn)移到非A級的壓蓋進瓶區(qū) 在進料口沒有探測膠塞升起的設(shè)備 壓蓋機可能存在損壞瓶子的風(fēng)險，如果膠塞硅膠過大在壓蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況，應(yīng)在這里建立適當?shù)目刂葡到y(tǒng)從而避免該情況的發(fā)生。,73,工藝描述(2),完全用塞子塞住的瓶子

35、，加蓋并脫蓋來證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經(jīng)過驗證的并在接收時確認 培養(yǎng)基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續(xù)時間 西林瓶加塞和壓蓋后要100% 進行目檢,74,按照工藝步驟進行風(fēng)險評估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級),西林瓶裝載到托盤中 (A級),,在輕微的真空進行無菌空吹的無菌的環(huán)境下凍干并最終壓

36、蓋,膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌,西林瓶清洗并滅菌,現(xiàn)場接受膠塞，西林瓶和鋁蓋,進入質(zhì)量單元,鋁蓋存放和處理 (非--- A級),打開凍干機,移走托盤并轉(zhuǎn)運,壓蓋,100% 目檢,結(jié)束,75,風(fēng)險評估,確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險評價: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。 現(xiàn)有風(fēng)險

37、控制的確定：通過工程 (機械/ 電子) 或者程序上的l (培訓(xùn))-等這些控制類型來預(yù)防產(chǎn)品上市后對病人（接種者）帶來的健康安全方面的影響 風(fēng)險分析: 嚴重性, 發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風(fēng)險評價,76,風(fēng)險評估模型基于….,,,,危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險優(yōu)先等級,,,,,,,,77,西林瓶凍干后壓蓋工藝的風(fēng)險分析,78,西林瓶凍干后壓蓋工藝的風(fēng)險評價實例,三個風(fēng)險等級用于

38、評價判定總體RPR,,79,西林瓶凍干后壓蓋的風(fēng)險評估,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險管理,80,西林瓶凍干后壓蓋的風(fēng)險評估,,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險管理,81,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP),HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點)方法一直以來用于食品安全管理體系。目的是防范已知危害并降低其在食品產(chǎn)業(yè)鏈特定階段發(fā)生的風(fēng)險。越來越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。HAC

39、CP(危害分析和關(guān)鍵控制點)涵蓋從事生產(chǎn)的人員安全部分。,82,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP),潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因確保所預(yù)期的改善將會系統(tǒng)解決，并且不會導(dǎo)致其它問題發(fā)生評價多因素如何影響的設(shè)定問題對于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險的識別及管理工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量）識別在制造過程中關(guān)鍵點的設(shè)置,83,定義

40、:WHO TRS 908,關(guān)鍵控制點 (CCP):某一步驟?？蓪Υ诉M行控制，對防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。關(guān)鍵限度: 區(qū)分可接受性和不可接受性的一項指標。偏差:未滿足關(guān)鍵限度要求。危害: 藥品生產(chǎn)、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。危害分析:收集、評估危害信息的過程，應(yīng)在HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點)計劃中進行規(guī)定。,84,HACCP 原則,,,1. 危害分析,,,,,

41、,,2. 確定關(guān)鍵控制點（CCPs）,3. 確立限度,4. 監(jiān)控CCPs,5. 糾正措施,6. 確認HACCP,7. 文件,,,,,,,85,HACCP 實施步驟,組建 HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點)團隊描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場確認流程圖與每個步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原理1）確定關(guān)鍵控制點（CCP）關(guān)鍵控制點（原理2）確立每個關(guān)鍵控制點的關(guān)鍵限度（原理3）對每個CCP（關(guān)鍵控制點）建立監(jiān)控體系

42、（原理4） 建立糾正措施（原理5）建立確認程序 （原理6）建立文件及記錄保存體系（原理7）,86,,XX類毒素生產(chǎn)流程圖,檢測可能引發(fā)風(fēng)險的偏差,87,HACCP點:XX類毒素脫毒,88,除菌過濾工藝,89,變更閉合力矩并定期校驗,Takayoshi Matsumura, Eisai Co,質(zhì)量風(fēng)險管理工具：故障樹分析,90,主題6：風(fēng)險管理在藥品制造應(yīng)用的展望,,91,風(fēng)險管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計,生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施

43、,,在各個環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,92,管理質(zhì)量風(fēng)險起作用的項目,系統(tǒng)風(fēng)險（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素體系風(fēng)險（組織）質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性過程風(fēng)險工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性,93,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,驗證使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和

44、清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證）對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況下減少測試）。結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,94,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標結(jié)果在超標結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本