藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理

1、1,藥品生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理,吳軍,2,主要內(nèi)容：,主題1：為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？主題2： GMP對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求主題3：制藥生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)管理目的、特點(diǎn)與基本原則主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法主題5：常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具主題6：風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品制造應(yīng)用的展望,3,主題1：為什么要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理？,,4,什么是風(fēng)險(xiǎn)？,“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9）,5,幾個(gè)術(shù)語：,風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜

2、合體。風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對(duì)目標(biāo) 任務(wù) 的風(fēng)險(xiǎn)分析、評(píng)價(jià)和控制。風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對(duì)危險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評(píng)價(jià)。,6,全面的風(fēng)險(xiǎn)管理,,,,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估問題：,什么會(huì)出錯(cuò)？出錯(cuò)的可能性有多大？結(jié)果是什么？,風(fēng)險(xiǎn)管理問題：,能做什么有什么可用的選擇？并且根據(jù)所有的成本、利益和風(fēng)險(xiǎn)，如何權(quán)衡它們？目前的管理決策丟未來的選擇

3、有什么影響？,故障來源：,硬件故障軟件來源組織故障人為故障,,,,,,,7,為什么要風(fēng)險(xiǎn)管理?,對(duì)可能發(fā)生的失敗有更好的計(jì)劃和對(duì)策 對(duì)生產(chǎn)過程中有更多的了解識(shí)別出對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)幫助管理者進(jìn)行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助管理者工作的計(jì)劃性在充分認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的計(jì)劃實(shí)現(xiàn)合理的資源分配保證實(shí)施,8,案例分析：無菌生產(chǎn)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與控制,影響潔凈生產(chǎn)區(qū)域的主要因素,人員的培訓(xùn)與評(píng)估,物料的進(jìn)入

4、控制,更衣與人員進(jìn)入,設(shè)施的維護(hù)與控制,工藝流程執(zhí)行與控制,有些的驗(yàn)證與狀態(tài)維護(hù),有些的設(shè)施與HVAC設(shè)計(jì)、安裝,清潔與消毒程序執(zhí)行,環(huán)境監(jiān)控程序執(zhí)行,,,,,,,,,,9,,,,,藥品生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理,研究,臨床前,臨床,上市,,,質(zhì)量,ICH Q9,安全,有效,生產(chǎn)和銷售,GLP,GCP,GMP,GDP,,生命周期中止,10,GMP理念發(fā)展進(jìn)程,通過對(duì)過程風(fēng)險(xiǎn)分析這一工具來 “設(shè)計(jì)質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問題出現(xiàn).,質(zhì)量控制,質(zhì)量保證

5、,過程控制,設(shè)計(jì)質(zhì)量,被動(dòng)性控制,風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng),主動(dòng)控制,,,,,11,Q8、Q9與Q10的相互關(guān)系,Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA,,來自制造現(xiàn)場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)品/過程風(fēng)險(xiǎn),,,,高,低,高,低,,,,,,Q10 制藥質(zhì)量體系,Q8 藥物研發(fā),用Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則,12,質(zhì)量系統(tǒng),ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,Bill Paulson, ICH Q9 Provides Imple

6、mentationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005,© J. Arce, F. Hoffmann-La Roche,來自：ICH Q9 會(huì)議資料,,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用第一層次：理念第二層次：系統(tǒng)第三層次：工具與方法,13,主題2：GMP對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求,,14,第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品

7、生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 。 第十四條 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。 第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng) 。,GMP關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)管理的要求（征求意見稿）,15,主要要求：,強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理理念建議風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理的基本原則風(fēng)險(xiǎn)管理的最終目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法、措施、形式

8、和文件與產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)要相適應(yīng),16,主題3：制藥生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)管理目的、特點(diǎn)與基本原則,,17,風(fēng)險(xiǎn)管理,有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來? 對(duì)什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)?,嚴(yán)重程度嚴(yán)重輕微,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,應(yīng)急方案,過程控制,積極管理,忽略,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理方法和工具，制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考

9、慮的更為有效的決策--利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。,18,風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn),很重要很困難不精確,,相對(duì)于獲得精確的答案,全面的考量,選用足夠知識(shí)和判斷力的人員然后有效管理主要風(fēng)險(xiǎn)是更為重要的!,19,風(fēng)險(xiǎn)管理的原則,風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)產(chǎn)品的安全。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。,20,主題4：制藥生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理的方法,,21,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用的一般程序,ICH

10、 Q9,22,風(fēng)險(xiǎn)管理過程,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)危害源的鑒定和對(duì)對(duì)接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估,1）什么時(shí)候出錯(cuò)2）出錯(cuò)的可能性有多大3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）,風(fēng)險(xiǎn)控制,制訂降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定,1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn)3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？4）作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài),風(fēng)險(xiǎn)通報(bào),風(fēng)險(xiǎn)回顧,決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其

11、管理信息。,風(fēng)險(xiǎn)管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧,23,“風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)估的原則,,,,,,,嚴(yán)重性,概率,,,,高,中,低,風(fēng)險(xiǎn),,,可預(yù)測(cè)性,評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的參數(shù),24,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估: 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),生命周期圖,概率,可檢測(cè)性,嚴(yán)重性,過去,今天,未來,數(shù)據(jù)參照,時(shí)間,影響,你是否發(fā)現(xiàn)？,,= 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),x,x,多次試驗(yàn)“出現(xiàn)”的頻率 信心程度,,25,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考

12、慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。,發(fā)生的可能第1級(jí):稀少(發(fā)生頻次小于每十年一次)第2級(jí):不太可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每十年一次)第3級(jí):可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每五年一次)第4級(jí):很可能發(fā)生(發(fā)生頻次為每一年一次)第5級(jí):經(jīng)常發(fā)生(幾乎每次都可能發(fā)生),嚴(yán)重程度第1級(jí):可忽略第2級(jí):微小第3級(jí):中等第4級(jí):嚴(yán)重第5級(jí):毀滅性,風(fēng)險(xiǎn)指示值=危害嚴(yán)重性指數(shù)值X危害發(fā)生頻次指數(shù)值,26,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,,低風(fēng)險(xiǎn)：1－5

13、 中等風(fēng)險(xiǎn)：5－9 高風(fēng)險(xiǎn)： 10－25,27,風(fēng)險(xiǎn)管理的過程,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,28,制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,風(fēng)險(xiǎn)管理時(shí)機(jī)定期風(fēng)險(xiǎn)管理區(qū)域工藝產(chǎn)品活動(dòng)年度的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃與控制,不定期風(fēng)險(xiǎn)管理變更控制偏差處理客戶投訴新建設(shè)施、新購置設(shè)備程序設(shè)計(jì)---作為相關(guān)流程支持性依據(jù),29,制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,風(fēng)險(xiǎn)管理責(zé)任模式1：相關(guān)部門發(fā)起，

14、QA協(xié)調(diào)模式2：風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)（小組），QA協(xié)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)劃制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估審核與批準(zhǔn),30,制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用,風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)管理的時(shí)機(jī)風(fēng)險(xiǎn)管理組織與責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)管理流程風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用與工具風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告（格式、保存）,31,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（1）,一. 目的 本程序的目的在于：提供了一種用于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法；依據(jù)提供的管理方法和工具，可以制定出基于風(fēng)險(xiǎn)因素考慮的更為有效的決

15、策—利用有限的資源，最大化的減小風(fēng)險(xiǎn)。二. 范圍本程序適用于XXXX工廠各部門及其供應(yīng)鏈.三. 定義 （略）四. 職責(zé) （略）五. 工作程序1. 風(fēng)險(xiǎn)分析1.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別1.1.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)機(jī)：風(fēng)險(xiǎn)存在于各個(gè)部門中，在以下幾種情況發(fā)生時(shí)，有可能引入新的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。在對(duì)新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中；內(nèi)外部環(huán)境變化時(shí)；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時(shí)；法律法規(guī)政策方針的更新與變化等

16、情況下。,32,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（2）,1.1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法：依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)庫；理論的分析；風(fēng)險(xiǎn)分析工具的使用（FMEA，F(xiàn)TA，HAZOP，HACCP，PHA 等）等方法來識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。1.1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的組織步驟：各部門定期（不少于一年兩次）系統(tǒng)性的，對(duì)本部門內(nèi)存在風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目或問題進(jìn)行匯總。具體操作時(shí)，管理團(tuán)隊(duì)從對(duì)質(zhì)量與法規(guī)，環(huán)境、成本、供應(yīng)、聲譽(yù)、HSE等6 個(gè)方面產(chǎn)生的影響來考慮目標(biāo)項(xiàng)目是否存在著風(fēng)險(xiǎn)。將匯總的

17、結(jié)果記錄于《風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)與控制記錄》表格中。1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)由兩方面因素構(gòu)成，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是基于對(duì)危害發(fā)生的頻次和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化：? 危害發(fā)生的可能性即多久危害會(huì)發(fā)生一次；? 危害產(chǎn)生的后果即危害的嚴(yán)重程度。,33,案例：風(fēng)險(xiǎn)管理程序（3）,1.2.1 發(fā)生的可能性 1.2.2 結(jié)果的危害程度 1.2.3 風(fēng)險(xiǎn)指示值 2. 風(fēng)險(xiǎn)控制 2.1 制定降低風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)

18、劃（略） 2.2 風(fēng)險(xiǎn)控制方案執(zhí)行與跟蹤（略） 2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估回顧 （略） 3. 持續(xù)回顧 風(fēng)險(xiǎn)管理是持續(xù)管理的過程，必須周期性的回顧與監(jiān)督,以確保風(fēng)險(xiǎn)管理過程的持續(xù)有效性和適用性。回顧是對(duì)與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)的分享； 監(jiān)督是對(duì)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理完成情況及項(xiàng)目完成后的風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步控制。,34,案例分析：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作步驟：,風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng),,,,,,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)控制,,啟動(dòng)目的與意義,

19、,,,規(guī)劃定義、范圍,團(tuán)隊(duì)組建分工與責(zé)任,產(chǎn)品分析CQAs,,,,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別那些環(huán)節(jié)可能出事,,,,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)量化處理,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受,接受風(fēng)險(xiǎn)無需控制,風(fēng)險(xiǎn)降低,剩余風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)溝通,風(fēng)險(xiǎn)審核,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理,,35,步驟1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng),風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)管理的背景風(fēng)險(xiǎn)管理的目的和范圍風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)劃適當(dāng)?shù)挠?jì)劃時(shí)間表相關(guān)準(zhǔn)備,36,步驟1：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃啟動(dòng),團(tuán)隊(duì)組建團(tuán)隊(duì)人員要有足

20、夠具有經(jīng)驗(yàn)、知識(shí)、技能的專業(yè)人員團(tuán)隊(duì)人員：開發(fā)、工程、驗(yàn)證、產(chǎn)品安全、微生物、技術(shù)服務(wù)、制造、QA、操作人員產(chǎn)品分析識(shí)別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（無菌保證和內(nèi)毒素限度），管理/降低無菌制造過程對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量照成不利影響而可能危害患者的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的 CQAs 能夠?qū)颊撸ń臃N者）的安全產(chǎn)生影響或?qū)颊撸ń臃N者） 產(chǎn)生傷害，包括特性，純度，安全和劑型；其他危害（塵埃粒子污染，異物殘留，效價(jià)太強(qiáng)或太弱，標(biāo)簽有錯(cuò)）對(duì)無菌工藝操作是普遍存在的。,

21、37,步驟2：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別什么地方可能出錯(cuò)可能發(fā)生、潛在的的危害有經(jīng)驗(yàn)、歷史數(shù)據(jù)和人員介于的程度的可能性風(fēng)險(xiǎn)的分析發(fā)生的可能性和檢測(cè)性的定量或定性量化處理分析的目的是判斷過程具有嚴(yán)重、輕微的風(fēng)險(xiǎn),38,步驟2：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的考慮的因素：法規(guī)的要求、過去的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度的等級(jí)。半定量法（RPN）：用風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度進(jìn)行量化處理。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果

22、高、中、低,39,步驟3：風(fēng)險(xiǎn)控制,降低風(fēng)險(xiǎn)由重新設(shè)計(jì)，加入可減少患者風(fēng)險(xiǎn)的安全特性或指示，而降低制造風(fēng)險(xiǎn)的一種主動(dòng)性方法。解決方法風(fēng)險(xiǎn)釋放可以超過可接受的程度？有什么方法可以降低風(fēng)險(xiǎn)或?qū)L(fēng)險(xiǎn)消除？在利益、風(fēng)險(xiǎn)、資源制劑的適當(dāng)平衡？風(fēng)險(xiǎn)控制的結(jié)果是否引入了新的風(fēng)險(xiǎn)？無菌風(fēng)險(xiǎn)控制手段變更過程，利用自動(dòng)化方法減少人員的介入減少介入的次數(shù)增加的已知的潛在無菌操作的危害的檢測(cè)程度,40,步驟3：風(fēng)險(xiǎn)控制,殘余風(fēng)險(xiǎn)過程變更后

23、所需剩余的風(fēng)險(xiǎn)，包括因改變的結(jié)果而引入的風(fēng)險(xiǎn)主要控制手段修改過程，把風(fēng)險(xiǎn)降到可結(jié)束的程序加強(qiáng)可檢測(cè)的方法采用風(fēng)險(xiǎn)程度可以被接受的程度想適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人溝通風(fēng)險(xiǎn)的程度，,41,步驟4：風(fēng)險(xiǎn)溝通,風(fēng)險(xiǎn)溝通確保風(fēng)險(xiǎn)管理過程中將適當(dāng)?shù)男畔⑾蝻L(fēng)險(xiǎn)關(guān)系人報(bào)告溝通方法非正式正式的風(fēng)險(xiǎn)溝通的方法，需要視風(fēng)險(xiǎn)管理程度和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程中的環(huán)節(jié)而定。,42,步驟5：風(fēng)險(xiǎn)審核,審核的目的對(duì)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施后，應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行評(píng)估已確保沒有引

24、入新的風(fēng)險(xiǎn)。審核的時(shí)機(jī)當(dāng)發(fā)生失敗時(shí)，進(jìn)行調(diào)查時(shí)；當(dāng)制定的措施時(shí)，進(jìn)行審核；執(zhí)行變更控制時(shí)；定期審核時(shí)。,43,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計(jì),生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施,,在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,44,管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性過程風(fēng)險(xiǎn)工藝操

25、作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性,45,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,驗(yàn)證使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn)評(píng)估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來評(píng)估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,46,質(zhì)

26、量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗(yàn)期/失效期對(duì)中間體、輔料和起始物料的儲(chǔ)存和測(cè)試是否足夠進(jìn)行評(píng)估。,47,主題5：常用的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,,48,主要的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,基本的風(fēng)險(xiǎn)管理的簡(jiǎn)明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）失敗模式，

27、影響和關(guān)鍵點(diǎn)分析（FMECA）過失樹枝分析（FTA）危害源分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）危害源可操作性分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)和過濾支持性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析工具,49,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的選擇,,50,風(fēng)險(xiǎn)工具選擇,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別；風(fēng)險(xiǎn)分析——結(jié)果分析；風(fēng)險(xiǎn)分析——定性、半定量或定量概率分析風(fēng)險(xiǎn)分析——評(píng)估現(xiàn)有控制措施的效果；風(fēng)險(xiǎn)分析——風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的估測(cè)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。,51,52,53,54,55,56,57

28、,58,59,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：流程圖,用圖表現(xiàn)一個(gè)過程在選擇步驟斷開,流程圖,來自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,60,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：檢查表,呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表,檢查表,失控工藝調(diào)查 常見問題□是 □否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法？□是 □否 是否不同的方法由不同人使用？□是 □否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度

29、□是 □否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是 □否 是否在此時(shí)對(duì)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是 □否 工藝輸入是否有變更？□是 □否 是否人員疲勞影響工藝？,來自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,61,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過程圖,,,,配料g,未料,沸螣 床干燥器,包衣,壓片,包裝,,,,磁分離,造粒,過篩,過篩,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,Air,,,空氣,,Scale,F. Erni, Novartis Pharma,來自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,62,片劑硬度因果關(guān)系圖,© Alastair Coupe, Pfizer Inc.,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：因果關(guān)系圖（魚刺圖）,來自：ICH Q9相關(guān)會(huì)議資料,63,潛在的應(yīng)用領(lǐng)域提供一個(gè)清晰、簡(jiǎn)單并圖示化所涉及的步驟簡(jiǎn)單易懂，說明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過程與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)使用一些其它工具之前不可缺少,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管

31、理工具：,64,RNP: 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù),質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）,應(yīng)用領(lǐng)域：風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù),65,無菌制劑微生物污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,第一步：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響因素：物料，器具，每個(gè)生產(chǎn)步驟的操作，環(huán)境，中間產(chǎn)品的存放，內(nèi)包裝材料…..風(fēng)險(xiǎn)分析: 各因素的風(fēng)險(xiǎn)程度如何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià): 確定主要的風(fēng)險(xiǎn)第二步: 風(fēng)險(xiǎn)控制第三不: 定期回顧,66,FMEA矩

32、陣法,低風(fēng)險(xiǎn)： (1~8), 中等風(fēng)險(xiǎn) (8~36) ，高風(fēng)險(xiǎn) (36~125).,67,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,68,FMEA使用方法,定義問題或與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的提問獲得管理層的支持，確認(rèn)領(lǐng)導(dǎo)者、組建團(tuán)隊(duì)、定義職責(zé)和資源將所有的假設(shè)前提、范疇、定義范圍、背景和基本信息，并文件化收集相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理過程的知識(shí)、歷史數(shù)據(jù)、技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則制訂時(shí)間表、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需的決策程度，并文件化要求建立風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，其中應(yīng)含有嚴(yán)重性、發(fā)生率和檢測(cè)性。,69

33、,70,無菌工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,71,西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理,目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級(jí)環(huán)境中進(jìn)行西林瓶壓蓋，2010年3月強(qiáng)制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對(duì)在非A級(jí)環(huán)境中對(duì)凍干后的西林瓶進(jìn)行壓

34、蓋的操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。,72,工藝描述(1),凍干機(jī)經(jīng)過驗(yàn)證并建立了泄漏率，在凍干之前和結(jié)束時(shí)充入無菌過濾空氣，此時(shí)還有輕微的真空，之后進(jìn)行最終壓蓋的階段手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下轉(zhuǎn)移到非A級(jí)的壓蓋進(jìn)瓶區(qū) 在進(jìn)料口沒有探測(cè)膠塞升起的設(shè)備 壓蓋機(jī)可能存在損壞瓶子的風(fēng)險(xiǎn)，如果膠塞硅膠過大在壓蓋的過程中會(huì)出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況，應(yīng)在這里建立適當(dāng)?shù)目刂葡到y(tǒng)從而避免該情況的發(fā)生。,73,工藝描述(2),完全用塞子塞住的瓶子

35、，加蓋并脫蓋來證明容器密封的完整性是令人滿意的 對(duì)于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標(biāo)準(zhǔn)范圍是經(jīng)過驗(yàn)證的并在接收時(shí)確認(rèn) 培養(yǎng)基灌裝，包括在膠塞和壓蓋步驟之間允許的持續(xù)時(shí)間 西林瓶加塞和壓蓋后要100% 進(jìn)行目檢,74,按照工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,工藝流程圖,無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級(jí)),西林瓶裝載到托盤中 (A級(jí)),,在輕微的真空進(jìn)行無菌空吹的無菌的環(huán)境下凍干并最終壓

36、蓋,膠塞清洗，加鋁蓋并滅菌,西林瓶清洗并滅菌,現(xiàn)場(chǎng)接受膠塞，西林瓶和鋁蓋,進(jìn)入質(zhì)量單元,鋁蓋存放和處理 (非--- A級(jí)),打開凍干機(jī),移走托盤并轉(zhuǎn)運(yùn),壓蓋,100% 目檢,結(jié)束,75,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,確定問題: 準(zhǔn)備一個(gè)簡(jiǎn)單的工藝描述和工藝流程圖，時(shí)常更新任何時(shí)候進(jìn)行評(píng)估時(shí)所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià): 對(duì)于每個(gè)操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴(yán)重等級(jí)始終為高。 現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)

37、控制的確定：通過工程 (機(jī)械/ 電子) 或者程序上的l (培訓(xùn))-等這些控制類型來預(yù)防產(chǎn)品上市后對(duì)病人（接種者）帶來的健康安全方面的影響 風(fēng)險(xiǎn)分析: 嚴(yán)重性, 發(fā)生的（可能性）和可測(cè)性分配不同的值，對(duì)于事件原因和工藝程序失敗的事件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),76,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型基于….,,,,危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí),,,,,,,,77,西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)分析,78,西林瓶?jī)龈珊髩荷w工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)實(shí)例,三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)用于

38、評(píng)價(jià)判定總體RPR,,79,西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理,80,西林瓶?jī)龈珊髩荷w的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,,來自：PDA TR 44 無菌制劑風(fēng)險(xiǎn)管理,81,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))方法一直以來用于食品安全管理體系。目的是防范已知危害并降低其在食品產(chǎn)業(yè)鏈特定階段發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的應(yīng)用于其它產(chǎn)業(yè)，如汽車制造業(yè)、航空業(yè)及化工產(chǎn)業(yè)。HAC

39、CP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))涵蓋從事生產(chǎn)的人員安全部分。,82,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP),潛在的應(yīng)用領(lǐng)域建立達(dá)到故障根本原因的途徑調(diào)查投訴或偏差處理以便全面理解根本原因確保所預(yù)期的改善將會(huì)系統(tǒng)解決，并且不會(huì)導(dǎo)致其它問題發(fā)生評(píng)價(jià)多因素如何影響的設(shè)定問題對(duì)于物理、化學(xué)和生物災(zāi)害（包括微生物污染）有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及管理工藝被充分理解來支持關(guān)鍵控制（關(guān)鍵參數(shù)/變量）識(shí)別在制造過程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)置,83,定義

40、:WHO TRS 908,關(guān)鍵控制點(diǎn) (CCP):某一步驟。可對(duì)此進(jìn)行控制，對(duì)防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。關(guān)鍵限度: 區(qū)分可接受性和不可接受性的一項(xiàng)指標(biāo)。偏差:未滿足關(guān)鍵限度要求。危害: 藥品生產(chǎn)、控制及配送過程中發(fā)生的任何可能造成不良健康影響的情況。危害分析:收集、評(píng)估危害信息的過程，應(yīng)在HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))計(jì)劃中進(jìn)行規(guī)定。,84,HACCP 原則,,,1. 危害分析,,,,,

41、,,2. 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCPs）,3. 確立限度,4. 監(jiān)控CCPs,5. 糾正措施,6. 確認(rèn)HACCP,7. 文件,,,,,,,85,HACCP 實(shí)施步驟,組建 HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn))團(tuán)隊(duì)描述產(chǎn)品、工藝明確使用目的建立流程圖現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)流程圖與每個(gè)步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原理1）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）關(guān)鍵控制點(diǎn)（原理2）確立每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（原理3）對(duì)每個(gè)CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系

42、（原理4） 建立糾正措施（原理5）建立確認(rèn)程序 （原理6）建立文件及記錄保存體系（原理7）,86,,XX類毒素生產(chǎn)流程圖,檢測(cè)可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的偏差,87,HACCP點(diǎn):XX類毒素脫毒,88,除菌過濾工藝,89,變更閉合力矩并定期校驗(yàn),Takayoshi Matsumura, Eisai Co,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：故障樹分析,90,主題6：風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品制造應(yīng)用的展望,,91,風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍,流程,材料,設(shè)計(jì),生產(chǎn),銷售,病人,設(shè)施

43、,,在各個(gè)環(huán)節(jié)都能應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式,G.- Claycamp, FDA, June 2006,92,管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人）例如操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)（組織）質(zhì)量體系、控制、測(cè)量、法規(guī)符合性過程風(fēng)險(xiǎn)工藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性）例如：質(zhì)量屬性,93,生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,驗(yàn)證使用最接近極端的情況來確定核實(shí)、確認(rèn)和驗(yàn)證工作的范圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和

44、清潔方法）確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗(yàn)證）對(duì)關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分。生產(chǎn)過程中取樣與檢驗(yàn)評(píng)估生產(chǎn)過程中控制檢驗(yàn)的頻率和程度（如：受控的情況下減少測(cè)試）。結(jié)合參數(shù)和實(shí)時(shí)釋放來評(píng)估和過程分析技術(shù)（PAT）的使用提供依據(jù)。,94,質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用,穩(wěn)定性研究結(jié)合ICH其它指導(dǎo)原則來確定由貯藏或運(yùn)輸條件的差異（如：冷鏈管理）帶來的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。超標(biāo)結(jié)果在超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本