tpo促進重型再障造血恢復(fù)安全有效

1、TPO促進重型再障造血恢復(fù)安全 有效,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應(yīng)用,目 錄,再障的流行病學(xué),獲得性AA的發(fā)病年齡有兩個高峰，一個是15～29歲，另一個為≥ 60歲，男女無區(qū)別1。中國20 世紀80 年代的資料顯示，僅有> 60歲1個高峰。,1.Mary JY, et al. Blood. 1990;75(8):1646-1653,男 性,女 性,年 齡,年 齡,再障的發(fā)病機制,3.

2、Young NS, et al. Blood.2006;108(8):2509–2519.,2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013;2013:76-81.,再障的臨床表現(xiàn),貧血,出血,感染,再障臨床表現(xiàn)主要為貧血，出血，感染臨床表現(xiàn)的輕重取決于三系減低的程度，也與臨床類型有關(guān),貧血：多有明顯乏力，頭暈，心悸等癥狀，雖經(jīng)大量輸血貧血也難以改善出血：出血部位廣泛，除

3、體表出血外，常有深部臟器出血，可危及患者生命感染：以口咽部感染，肺炎，皮膚癤腫，腸道感染，尿路感染較常見，嚴重者可發(fā)生敗血癥，感染往往加重出血，常導(dǎo)致患者死亡。,非重型再生障礙性貧血（NSAA）不符合SAA和VSAA標準的AA 患者,,,,,重型再生障礙性貧血（SAA）骨髓增生低下（小于正常的25%，或為正常的25%-50%但殘存造血細胞<30%）滿足以下兩項： 中性粒細胞<0.5×10

4、9/L， 血小板<20×109/L， 網(wǎng)織紅細胞<20×109/L,,極重型再生障礙性貧血（VSAA）符合SAA標準，但 中性粒細胞<0.2×109/L,,5.Camitta BM,et al. Blood, 1975, 45（3） :355-363.,再障嚴重程度分型,4.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會紅細胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,2017,38(1):1-5

5、,一旦確診，應(yīng)明確疾病嚴重程度，盡早治療,再障的治療原則,,其他大劑量CTX尚不支持用于初治或復(fù)治SAA早期死亡多、深部真菌感染多、成分輸血多、抗生素花費大MMF ：對難治性AA無效FK506：初步效果可，值得探索雷帕霉素：初治不好，難治正在進行CD52單抗：二線方案,2016版英國指南SAA治療原則,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207,4.中華醫(yī)

6、學(xué)會血液學(xué)分會紅細胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,2017,38(1):1-5,AA診斷與治療中國專家共識（2017版）,,,法國馬ATG 10-15mg/kg·d，德國兔ATG 3-5mg/kg·d，療程5天，中國豬ATG 20-30mg/g.d,用前做過敏試驗。無年齡限制，但老年需評估合并癥,,,速發(fā)型過敏反應(yīng)包括發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、皮疹、高血壓、體液 潴留等血清病多于7-14天出現(xiàn)，表 現(xiàn)為關(guān)節(jié)

7、痛、肌痛、皮疹、 發(fā)熱、輕度蛋白尿等,,ATG+CsA 總反應(yīng)率60%- 80%，5年生存率75%-85%ATG+CsA合用的總反應(yīng)率 及無事件生存率顯著優(yōu)于單 用ATG,至少3-4月起效，CsA應(yīng)長期應(yīng)用并 緩慢減量，可降低復(fù)發(fā)（30%→10%）無效或復(fù)發(fā)者（至少觀察6月）可予 第2次甚至第3次ATG（換ATG種 屬）治療,,雄激素：基礎(chǔ)用藥；康立龍、安雄等、GM-csF、G-CSF可協(xié)同免疫抑制提高

8、早期療效，不增加遠期克隆病 變，并可減少復(fù)發(fā)；EPO、G-CSF、GM- CSF、EPO、TPO可提高免疫抑制治療AA的療效,反應(yīng)率,過敏反應(yīng),用法,促造血治療,減藥及復(fù)發(fā),,IST+促造血,再障的治療,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207.,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應(yīng)用,目 錄,血小板生成素(TPO)在肝臟中產(chǎn)生

9、，是巨核細胞增殖和分化的主要調(diào)節(jié)者。TPO 還可以作用于更原始的造血干細胞,TPO在SAA中應(yīng)用的作用機理,,TPO在SAA中應(yīng)用的作用機理,9.de Graaf CA, et al. Cell Cycle,2011,10(10):1582-1589,TPO不但特異性刺激巨核系成熟分化，還能作用于更早期的CD34+細胞，從而促進紅系和髓系干/祖細胞增殖。,8.Zeigler FC，et al.Blood,1994,84(12):404

10、5-4052,雖然AA患者體內(nèi)TPO水平遠高于正常，但TPO及TPO激動劑治療仍然有效，有學(xué)者推測在干/祖細胞池萎縮造血壓力明顯加大基礎(chǔ)上，針對殘存造血細胞而言，增高的內(nèi)源性TPO仍可能相對不足，因此超生理量的rhTPO及TPO受體激動劑可能在SAA發(fā)揮治療作用。,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,再障概述TPO促進造血的作用機制TPO在重型再障（SAA）中的應(yīng)用,目 錄,重組人血小板生成素

11、對重型再生障礙性貧血免疫抑制治療近期療效的影響,張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015， 36（3）:181-185.,研究設(shè)計回顧性分析 患者特征初治SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO（40例） IST: rATG 3.00~3.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg

12、/L rhTPO: ATG/ALG輸注結(jié)束后14 d開始, rhTPO 15000 U/d，皮下注射，隔日1次 ，共 14次 IST（同期對照，40例）觀察指標近期療效安全性,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015， 36（3）:181-185.,IST：免疫抑制治療ATG/ALG：抗胸腺/淋巴細胞球蛋白CsA:環(huán)孢素A,1、共入組80例SAA患

13、者，臨床特征無差異,結(jié)果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015， 36（3）:181-185.,,,2、血液學(xué)反應(yīng)率高：TPO組3/6個月HR分別為75%和77.5%,結(jié)果,3、脫離PLT輸注率高：TPO組3個月脫離PLT輸注率達80%,P=0.022,P=0.025,3個月,6個月,P=0.058,P=0.033,,,,,,P=0.019,P=0.005,P=0.006,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015

14、， 36（3）:181-185.,5、安全性好：不良反應(yīng)輕微、未見克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化，無骨髓纖維化,4、應(yīng)用 rhTPO 為影響 3 個月療效的獨立預(yù)后因素,結(jié)果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015， 36（3）:181-185.,小 結(jié),,,療效確切TPO可提高SAA的IST 血液學(xué)反應(yīng)率，加快血小板恢復(fù)安全性良好不良反應(yīng)輕微未見克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化未見骨髓纖維化,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志，2015

15、， 36（3）:181-185.,比較不同重組人TPO方案聯(lián)合免疫抑制治療對重型再生障礙性貧血近期療效的影響,周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,研究設(shè)計回顧性分析患者特征61例SAA，其中IST聯(lián)合rhTPO連續(xù)給藥組（18例）、 IST聯(lián)合rhTPO間日給藥組（43例）給藥方法連續(xù)給藥組：rhTPO于IST后第14天首次給藥，1次/d，共28次間日給藥組： rhTPO于IST后第14

16、天首次給藥，隔日1次，共14次觀察指標血液學(xué)反應(yīng)；脫離血小板輸注的時間等,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,1、連續(xù)組3個月時的GPR+CR率更高： 38.9% vs 9.3%,2、連續(xù)組8周時的脫離PLT輸注率更高： 88.9% vs 48.8%,結(jié)果,,,3個月療效,P=1.00,P=0.002,P=0.011,P=0.02,P=0.935,不同rhTPO方案組患

17、者早期療效比較,6個月療效,P=0.154,P=1,P=0.27,P=0.59,P=0.525,不同rhTPO方案組患者rhTPO治療后脫離血制品輸注情況比較,治療后4周,治療后8周,,P=0.736,P=0.683,P=0.519,P=0.003,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,結(jié)果,3、連續(xù)組6/8周時的PLT輸注量降低： 6W：0.06U vs 1.07U8W：0.06U

18、 vs 0.74U,4、TPO連續(xù)組較隔日組促進SAA造血恢復(fù)和減少PLT輸注依賴更為有效,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,5、連續(xù)應(yīng)用不增加住院費用,結(jié)果,住院治療總費用（元）,P=0.355,日均費用（元）,P=0.152,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,每日1次較隔日1次應(yīng)用rhTPO促進SAA造血恢復(fù)和減少血小板輸注依賴更為有效,小

19、結(jié),rhTPO連續(xù)給藥較間日給藥更為有效,注射局部輕微疼痛無因AE終止治療者未見血栓事件未見網(wǎng)狀纖維和膠原纖維增生,不增加治療費用,連續(xù)給藥治療不增加日均治療費用及住院總費用,耐受良好,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients

20、with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive Therapy,Huaquan Wang ,Zonghong Shao, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,研究設(shè)計回顧性分析 患者特征SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO（40例） IST: r-AT

21、G 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg/L rhTPO: 15000 U/d，皮下注射，3/周 血小板計數(shù)正常時停藥（PLT＞100x109/L） 平均給藥時間7.8個月（1.1-34個月） IST（同期對照，48例）觀察指標療效安全性,11.Hua

22、quan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,結(jié)果,1、rhTPO可促進骨髓巨核細胞恢復(fù)，治療組3/6/9個月時的骨髓巨核細胞數(shù)均高于對照組2、rhTPO治療可顯著縮短SAA患者脫離血小板輸注時間3、rhTPO治療可顯著提高SAA患者6個月脫離紅細胞輸注比例4、rhTPO治療可促進紅系恢復(fù)，顯著提高SAA患者3個月時循環(huán)網(wǎng)織紅細胞比例5、rhTPO不增加

23、克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化及骨髓纖維化風(fēng)險,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,小 結(jié),TPO能提高IST的有效率。TPO能促進AA骨髓的恢復(fù)。安全性良好,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,總結(jié),rhTPO可顯著提高SAA患者IST治療的有效率，

24、且連續(xù)給藥方式療效更佳。rhTPO能有效促進AA患者的造血恢復(fù)，使SAA患者獲得更快更好的巨系和紅系造血恢復(fù)。rhTPO可縮短SAA患者脫離血小板輸注時間。rhTPO治療安全性良好，患者易耐受。,推薦治療方案：,rhTPO 給藥時機：于IST治療（ATG/ALG輸注） 結(jié)束后14 d開始給藥； rhTPO給藥劑量：15000 U/d，皮下注射，每日1次 ，連續(xù)治療28天，如經(jīng)濟條件許可延長給藥時間停藥指征：治療過程中，排