腦出血病理生理與治療

1、腦出血病理生理與治療,重慶醫(yī)科大學(xué)附二院神內(nèi)科胡長林,1 前言,腦出血（intracerebral haemorrhage，ICH）是指源于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管的非創(chuàng)傷性自發(fā)性出血。原發(fā)性腦出血最常見的類型是長期高血壓或淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy）作用下發(fā)生病理改變的血管突然破裂所致。繼發(fā)性腦出血?jiǎng)t與血管畸形、腫瘤和凝血障礙有關(guān)。,2 危險(xiǎn)因素：,高血壓：最重要可干預(yù)的危險(xiǎn)因素?！?5%的I

2、CH患者病前有高血壓。高血壓使ICH危險(xiǎn)性增高2-6倍，高血壓患者不規(guī)則服藥者是規(guī)則服藥者2倍。 血清膽固醇：在年齡和高血壓等危險(xiǎn)因素存在下，膽固醇較低才與ICH發(fā)病率增高有關(guān)。但治療高膽固醇血癥并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。 飲酒與吸煙：過量飲酒與ICH發(fā)病率增高有關(guān)，適量飲酒與吸煙不增加ICH危險(xiǎn)。,醫(yī)源性ICH,抗凝劑華法令與ICH危險(xiǎn)性增高有關(guān)。總的顱內(nèi)出血率1%/年，其中ICH約占70%，其余是硬膜下血腫。與抗凝強(qiáng)度、年齡,既往缺

3、血性腦血管病有關(guān)，強(qiáng)調(diào)房顫病人抗凝療法使卒中危險(xiǎn)降低66%，其益處顯然大于風(fēng)險(xiǎn)。 大劑量阿斯匹林（每周≧1225mg）與ICH發(fā)生率輕度增高有關(guān)，常用預(yù)防劑量（75-100mg）不會(huì)增加ICH的風(fēng)險(xiǎn)。 血栓栓塞性疾病溶栓治療可并發(fā)ICH。心肌梗死溶栓時(shí)顱內(nèi)出血率0.3-0.7%。與藥物種類及劑量有關(guān)。80%發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)。腦血栓溶栓并發(fā)ICH危險(xiǎn)性為6.5%（tPA，3h），與年齡、

4、既往腦血管病和血壓升高有關(guān)。,3.病理生理學(xué),3.1 高血壓性腦出血 高血壓→中小穿支動(dòng)脈中膜脂質(zhì)透明變性（一種脂肪浸潤）→破裂或形成粟粒狀微動(dòng)脈瘤（尚不確定）。3.2 CAA性腦出血 CAA是由于不可溶的β-淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和皮質(zhì)動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管所致。β-淀粉樣蛋白取代了血管中膜平滑肌，使動(dòng)脈順應(yīng)性降低。其與年齡呈指數(shù)增長，90歲以上約58%有CAA。CAA伴高血壓增加ICH危險(xiǎn)性。出血多于皮質(zhì)或皮質(zhì)下，體積較大

5、，可擴(kuò)散至蛛網(wǎng)膜下腔和/或腦室，易復(fù)發(fā)。,,3.3 急性期血腫演化 病態(tài)動(dòng)脈破裂，血液進(jìn)入周圍腦實(shí)質(zhì)形成血腫。血液分隔組織，壓迫鄰近結(jié)構(gòu)。動(dòng)態(tài)CT顯示20%-38%的ICH血腫于發(fā)病后36h內(nèi)增大。體積﹥25cm3的血腫更容易于病后6h內(nèi)擴(kuò)大。收縮壓與血糖升高是血腫增大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病后未能安靜臥床休息（繼續(xù)會(huì)客、離床活動(dòng)、情緒激動(dòng)、遠(yuǎn)距離搬動(dòng)等），早期使用大劑量脫水劑，高血壓未能控制在安全范圍（﹤200/110mmHg）、凝血機(jī)制

6、障礙、血管畸形等易致血腫擴(kuò)大。臨床上ICH發(fā)病后病人意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，應(yīng)首先想到血腫擴(kuò)大。,,3.4 血腫吸收相關(guān)因素 ① 血腫形成后數(shù)小時(shí)血腫及其周圍凝血與抗凝作用強(qiáng)度，凝血作用逐漸減弱，抗凝血作用逐漸增強(qiáng)，有利于血腫松解、吸收；② 血腫及其周圍纖溶活性于出血6h后逐漸增強(qiáng)，有利于血腫溶解吸收；③血腫周圍吞噬細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）增生強(qiáng)度，強(qiáng)度大則血腫吸收快；④ 血腫周圍組織毛細(xì)血管增生與開放，有利于血腫裂解物的清除。,,3

7、.5 繼發(fā)性腦損傷 ① 腦水腫 CT顯示血腫周圍有低密度區(qū)，MR T2加權(quán)像示代表水腫的高訊號(hào)帶?？赡芤匝茉葱阅X水腫為主，有人研究表明ICH后血腫周圍腦組織AQP4表達(dá)明顯增強(qiáng)，其與腦水腫程度相平行，提示AQP4參與了出血性腦水腫的發(fā)生發(fā)展過程，并在出血性腦水腫形成過程中發(fā)揮重要作用。更多認(rèn)為各種損害因素引起血腦屏障破壞所致。,,但也有人認(rèn)為血腫周圍存在缺血“半暗帶”，腦實(shí)質(zhì)微循環(huán)受壓或血腫釋放代謝產(chǎn)物引起血管收縮所致。這種水腫于I

8、CH后6h即已發(fā)生，24-48h達(dá)高峰，顱內(nèi)壓增高，血腫占位效應(yīng)更為明顯。特別丘腦出血發(fā)生更早、更嚴(yán)重，常繼發(fā)腦疝致死。,,② 血腫周圍帶能量代謝障礙 最新研究表明 ICH后血腫周圍組織在24h后才發(fā)生明顯的能量代謝衰竭，這不同于缺血性腦血管病，其滯后于腦水腫的發(fā)生，其發(fā)生機(jī)制可能與腦水腫致相關(guān)酶的活性減低有關(guān)。究其原因在24h內(nèi)之早期葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）和磷酸果糖激酶（PFK）的表達(dá)增加以增強(qiáng)糖的供給和利用，可短嶄維持

9、能量代謝的進(jìn)行，﹥24h后由于H+-ATPase在基因水平表達(dá)的減低，致蛋白合成減少，酶活性降低，最終導(dǎo)致能量代謝衰竭。在這一靶點(diǎn)上進(jìn)行干與，可能會(huì)成為有效治療。,,③細(xì)胞死亡 有兩種形式，其一血腫中央組織細(xì)胞壞死，不可逆。其二血腫周圍組織細(xì)胞程序性死亡即凋亡。這是由于缺血激發(fā)凋亡基因的表達(dá)，引起鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，F(xiàn)os、Jun、Bax 特別Caspase-3的表達(dá)增強(qiáng)，使細(xì)胞必然走向死亡。其中其他各種有害因素如自由基、興奮毒性、細(xì)胞內(nèi)鈣超載

10、，能量衰竭、炎性損害等均參與了或誘發(fā)或促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。,,④炎性損害 最近基因芯片技術(shù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)ICH血腫周圍腦組織基因的差異表達(dá)，在基因水平，進(jìn)一步闡明了ICH繼發(fā)性損害的病理生理。研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)炎癥反應(yīng)的基因在ICH后6h即有較明顯表達(dá)，血腫周圍帶即有粒細(xì)胞浸潤，其后各種炎性基因如細(xì)胞黏附分子、腫瘤壞死因子（TNF）、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）、白介素（IL1-12）特別是IL6、IL8、、IL1、干擾素調(diào)節(jié)因子等表達(dá)增強(qiáng)，炎性

11、細(xì)胞浸潤增多，直到第三天表現(xiàn)最嚴(yán)重。炎性反應(yīng)發(fā)生早，發(fā)展快，且貫穿病程始終，其中干擾素蛋白至ICH后第七天仍表達(dá)很強(qiáng)烈，補(bǔ)體系統(tǒng)在早期就出現(xiàn)，特別C9、C5于三天后大量集聚在微血管基底膜。提示炎性反應(yīng)參與了ICH繼發(fā)性腦損害、腦水腫、血腦屏障破壞、免疫機(jī)制等病理生理機(jī)制。,4.臨床表現(xiàn)與診斷,主要為與血腫部位相對(duì)應(yīng)的局灶性神經(jīng)功能缺失。其癥狀可于起病后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)達(dá)高峰，但部分病人可有緩慢進(jìn)展。其他常見癥狀有頭痛、惡心、嘔吐、意識(shí)水平

12、改變。有時(shí)與腦梗死難以區(qū)別，必須影像學(xué)檢查。血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標(biāo)、血?dú)夥治?、心電圖、胸片等均提供病人的整體情況，以及并發(fā)癥的有無。,,值得強(qiáng)調(diào)的是丘腦出血，其發(fā)生發(fā)展快，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，出血多破入腦室，多有不同程度意識(shí)障礙，甚至昏迷。可有眼球運(yùn)動(dòng)障礙，凝視麻痹，多有同側(cè)Horner征。血腫多有繼續(xù)擴(kuò)大，易向內(nèi)發(fā)展繼發(fā)天幕疝，也可向下擠壓腦干，致腦干功能衰竭。,,4.1神經(jīng)影像學(xué) 對(duì)顱內(nèi)出血CT最敏感，應(yīng)為首選，發(fā)病后即刻掃描

13、可見高密度影。MR可對(duì)腦血管的情況提供更多信息。DSA對(duì)尋找病因有幫助。一般來講，應(yīng)行CT動(dòng)態(tài)觀察，了解有無繼續(xù)出血，特別伴有意識(shí)障礙者。,,4.2血腫體積的估計(jì) 對(duì)預(yù)測(cè)病程、指導(dǎo)治療有重要作用。Kwak公式：（ABC）/2，A：最大長徑；B：最大寬徑；C：層面×層距（單位均Cm）。,,4.3預(yù)后預(yù)測(cè)因素 由于CT的廣泛應(yīng)用，使ICH及早確診，30d內(nèi)病死率下降為34%-50%，其生活狀態(tài)較腦梗死好。與預(yù)后有關(guān)的最重要因

14、素是血腫體積及意識(shí)狀態(tài)的變化。GCS＜8、ICH體積＞60ml病死率可達(dá)90%，其他因素有年齡、腦室出血、血腫位置（丘腦出血及幕下）、占位效應(yīng)（中線移位、腦疝）、血腫擴(kuò)展、嚴(yán)重病人是否插管等。,5.治療,最重要的是氣道處理、呼吸循環(huán)與意識(shí)水平的評(píng)估。根據(jù)意識(shí)水平、氣道保護(hù)能力及動(dòng)脈血?dú)夥治鰶Q定是否插管。液體主要用等滲溶液，生理鹽水，除非低血糖，一般不用葡萄糖，要補(bǔ)鉀。,,5.1ICP （1）抬高床頭30ｏ（2）有腦疝征象者應(yīng)氣管插管

15、和正壓過度通氣。使PCO2維持在30-35mmHg，潮氣量不變?cè)黾油忸l率即可，病人需要鎮(zhèn)靜。 （3）高滲性脫水劑 甘露醇：首劑1g/kg，約20min輸完，以后以小劑量甘露醇控制。無ICP增高征象，不鼓勵(lì)常規(guī)使用過度通氣和高滲性脫水劑。,,（4）ICP監(jiān)測(cè) 目前只有通過腦室內(nèi)、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或硬膜外裝置的直接測(cè)量才能準(zhǔn)確地測(cè)定ICP。結(jié)合平均動(dòng)脈壓可計(jì)算腦灌注壓（CPP）確保ICP＜20mmHg，并維持CPP＞mmHg。迄今尚無證據(jù)顯

16、示ICP監(jiān)測(cè)對(duì)轉(zhuǎn)歸有影響，也無研究表明ICP監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)后判斷有幫助。進(jìn)行性ICP增高僅見于大量ICH，而已知后者預(yù)后不良。微創(chuàng)血腫清除術(shù)插入引流管有利于ICP的觀察。,,5.2腦積水 多為阻塞性腦積水，系ICH時(shí)血腫擴(kuò)大壓迫腦室引流系統(tǒng)，或腦室內(nèi)血塊阻塞引流所致。可增加死亡率，應(yīng)放置EVD管，但可能不會(huì)影響病人的轉(zhuǎn)歸。注入溶栓劑有一定效果。目前正在進(jìn)行tpA腦室應(yīng)用的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。,,5.3血壓 對(duì)血壓的管理仍有分歧。

17、AHA卒中委員會(huì)認(rèn)為平均動(dòng)脈壓＞或＝130mmHg應(yīng)進(jìn)行緊急降壓治療，但臨床醫(yī)生認(rèn)為這樣做會(huì)減低腦灌注壓影響預(yù)后。臨床經(jīng)驗(yàn)提示收縮壓＞200mmHg易導(dǎo)致血腫擴(kuò)大而惡化病情。謹(jǐn)慎降低動(dòng)脈壓對(duì)阻止血腫擴(kuò)大有益。目前還不能肯定血腫周圍缺血半暗帶的存在，急性降壓治療尚須大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。至少血壓不能低于160/90mmHg。,,5.4并發(fā)癥的處理 深靜脈血栓形成、肺栓塞、肺炎是主要的非中樞性并發(fā)癥。 彈

18、力襪與皮下肝素（5000U 3/d）可顯著減少深靜脈血栓形成而不會(huì)使血腫擴(kuò)大。出現(xiàn)感染征象及早使用有效抗生素。老年人要特別注意心、腎、及循環(huán)功能，有衰竭征象及早對(duì)癥處理。抑郁癥與心理障礙、智能衰退不容忽視。,,在沒有對(duì)吞咽功能評(píng)估之前，ICH病人不能經(jīng)口進(jìn)食。有吞咽困難者應(yīng)采用選擇性飲食或管飼。ICH急性期應(yīng)常規(guī)進(jìn)行胃黏膜細(xì)胞保護(hù)以防應(yīng)激性潰瘍或胃出血。因房顫而應(yīng)用抗凝劑華法令的病人發(fā)生ICH，建議嶄時(shí)逆轉(zhuǎn)或停用抗凝劑。,,5.5癇性發(fā)

19、作 ICH并發(fā)癇性發(fā)作多于缺血性卒中。約10.6%，多在早期（2周內(nèi)），57%見于最初24h內(nèi)。出血位于皮質(zhì)易發(fā)，可部分性發(fā)作或大發(fā)作，特別顳葉或頂葉，一般不影響轉(zhuǎn)歸。多不需長期服抗癲癇藥物。,,5.6外科治療 至今對(duì)ICH外科治療仍有分歧。與預(yù)后有關(guān)的是術(shù)前臨床狀態(tài)，意識(shí)狀況基本正常（GCS13-15）的病人一般不須手術(shù)清除ICH；而深度昏迷者（GCS3-5）因存在嚴(yán)重腦損傷預(yù)后不良，醫(yī)生不愿對(duì)其實(shí)施手術(shù)。但手術(shù)GCS6-12、特

20、別是進(jìn)行性加重者最有意義。對(duì)非優(yōu)勢(shì)半球ICH應(yīng)更積極手術(shù)。高齡老年人持慎重態(tài)度。一般血腫直徑＞3cm的小腦出血，特別出現(xiàn)病情惡化或伴腦室梗阻征象應(yīng)積極手術(shù)。,,手術(shù)方式有開顱術(shù)、鉆孔抽吸術(shù)、內(nèi)窺鏡下抽吸術(shù)等。近來，微創(chuàng)腦內(nèi)血腫清除術(shù)在我國，特別在基層醫(yī)療單位普遍開展，盡管存在某些不足，但臨床上發(fā)揮了積極地急救與治療作用，深受廣大神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)生的青睞。定位精確、腦受牽拉最小、直視顯微放大和止血良好的顯微外科技術(shù)可提高患者的轉(zhuǎn)歸。,,5.7

21、腦保護(hù) 許多腦損害機(jī)制參與ICH病理生理。凝血酶、血紅蛋白、水通道蛋白的變化、自由基、興奮毒性、炎癥與細(xì)胞凋亡等均影響預(yù)后。針對(duì)這些機(jī)制的治療均無肯定療效，新上市的依達(dá)拉奉（必存）是針對(duì)自由基病理的較為有效制劑，臨床應(yīng)用效果較為顯著。不推薦激素和甘油，更忌用靜脈放血療法。,5.8二級(jí)預(yù)防,預(yù)防與治療高血壓最重要，控制血壓可減少ICH復(fù)發(fā)50%。,展望,ICH是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有極高致殘率和早期病死率。但綜述治療決策應(yīng)個(gè)體化。血