膿毒癥患者左心室功能改變特征及其臨床意義

1、膿毒癥患者左心室功能改變特征及其臨床意義,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 急診醫(yī)療中心 柴艷芬,1,膿毒癥的全球患病率約為3/1000人，全球總例數(shù)約1800萬人/年。美國膿毒癥患病人數(shù)為75萬/年，歐洲為13.5萬/年。全球因膿毒癥死亡1.4萬/天，美國20萬/年，與死于心肌梗死人數(shù)相等。我國尚缺乏詳細的臨床流行病學(xué)資料，近十年來統(tǒng)計顯示，膿毒癥發(fā)病率以每年1.5％~9.0％速度增長，ICU中發(fā)病率在10％~40％，嚴(yán)重膿毒癥

2、病死率高達30％~50％。成為非心臟疾病死亡的主要原因。,2,流行病學(xué)（高發(fā)病率，高病死率）,嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克,3,心臟是重要的受累器官之一,4,心功能受損患者病死率高,5,1948年，Moon在10例嚴(yán)重感染致死的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)心肌的退行性改變。1988年，F(xiàn)ernandes Junior 等人 在10例膿毒性休克致死的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了心肌間質(zhì)的炎癥，壞死性血管炎，心肌膿腫，證實心肌受到了內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的攻擊，或是細菌的直

3、接損傷。而在這10例患者中，只有2例表現(xiàn)出了臨床癥狀，說明病理改變和臨床表現(xiàn)之間并沒有良好的相關(guān)性，膿毒性休克的患者出現(xiàn)心臟受累的比率遠比想象的高。1994年， Fernandes Junior 等人在對71例膿毒癥患者的心肌的組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)27%的患者出現(xiàn)心肌間質(zhì)的炎癥，11%的患者出現(xiàn)細菌定植，7%的患者出現(xiàn)心肌纖維的壞死，28%出現(xiàn)間質(zhì)水腫。,病理改變,6,1980s年，Parrillo等用核素顯影技術(shù)測量ICU中膿毒性休

4、克患者的心臟容積和功能，發(fā)現(xiàn)左心室擴張和左心室收縮功能減低，并將這種改變稱為膿毒性心肌抑制。1984年， Parker等還發(fā)現(xiàn)存活的膿毒性休克患者多表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（LVEF）減低和左心室舒張末容量指數(shù)（LVEDVI）升高，而死亡者LVEDVI保持不變，LVEF僅輕度減低。以上改變具有可逆性，存活者于7-10天內(nèi)恢復(fù)正常。1985年，Ellrodt等研究發(fā)現(xiàn)在35例膿毒性休克的患者中，22例表現(xiàn)為節(jié)段性室壁運動障礙，4例表現(xiàn)為

5、彌漫性室壁運動障礙。,心功能,1980s,1990年，Parker 等發(fā)現(xiàn)膿毒性休克患者可出現(xiàn)右心室收縮功能減低和右心室擴張。,7,心功能,1990s,2008年，Vieillard Baron 等對膿毒性休克患者經(jīng)TEE動態(tài)檢查，發(fā)現(xiàn)60%的患者出現(xiàn)廣泛左心室低動力型改變，絕大多數(shù)入院時即出現(xiàn)上述改變，而少數(shù)患者在經(jīng)過初始去甲腎上腺素治療后，這種改變并不明顯。2008年，Bouhemad等研究證實膿毒性休克伴cTnI升高的患者中，

6、50%存在可逆性的左心室舒張功能減低。2009年，Bouhemad等的另一項研究證實膿毒癥導(dǎo)致的左心室收縮功能受損的患者多伴有急性可逆性左室擴張；而在膿毒癥導(dǎo)致的僅有左心室舒張功能減低的患者中，并不出現(xiàn)左心室擴張。,8,心功能,2000s,9,M.W.Merx and C.Weber,Sepsis and the heart.Circulation 2007;116;793-802,發(fā)病機制,10,1987年，Parker 等研究

7、證實入院時心率低于106次/分的患者預(yù)后較好。與良好預(yù)后相關(guān)的因素有： 24小時內(nèi)，心率低于95次/分，外周血管阻力指數(shù)高于1529，心率減低大于18次/分，心指數(shù)的減低多于0.5l/min .m2。動物實驗和人體試驗也證實左室擴張與良好預(yù)后相關(guān)。1999年，Rhodes等發(fā)現(xiàn)對多巴酚丁胺反應(yīng)良好者，預(yù)后較好。1999~2000年 ，F(xiàn)ernandes, Mehta等多項研究證實cTnT和cTnI升高與左室收縮功能減低相關(guān)。

8、且肌鈣蛋白升高程度與膿毒性休克患者低血壓耐受程度和血管收縮劑支持的強度有關(guān)。2007~2008年，Rivers, Kandil等研究發(fā)現(xiàn)BNP升高程度與心功能不全程度和病死率相關(guān)。,預(yù) 后,11,膿毒癥患者左心室功能改變特點？,為什么會有不同表現(xiàn)？,左心室功能改變與預(yù)后有何關(guān)系？,本研究目的,病例組 （膿毒癥患者） 對照組(健康查體者) 例數(shù) （n） 84

9、 20 性別（M/F） 36/48 8/12 年齡（歲） 57.86± 19.88 55.60± 21.39,12,研究對象 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診醫(yī)療中心,,,,膿毒癥患者出現(xiàn)持續(xù)的低血壓>1h （補充足夠的液體和使用血管活性藥物后）

10、 （MODS）：膿毒癥患者出現(xiàn)兩個或以上器官功能障礙。,13,診斷標(biāo)準(zhǔn),膿毒癥,膿毒性休克,多器官功能不全,2001年12月美國危重病學(xué)會/歐洲危重病學(xué)會/美國胸科醫(yī)師學(xué)院/美國胸科學(xué)會/外科感染學(xué)會討論會定義標(biāo)準(zhǔn),各種心肌、心臟瓣膜病和心律失?；颊?14,排除標(biāo)準(zhǔn),左心室功能測定 方法---行經(jīng)胸超聲心動圖檢查 儀器---德國西門子ACUSON sequoia 512彩

11、色多普勒超聲儀 時間---入院后第1,2,3,7,10天 記錄指標(biāo)---LVEDD（左室舒張末內(nèi)徑） LVEF（左室射血分數(shù)） E/A（舒張期二尖瓣口最大流速/收縮早期二尖瓣口最大流速） HR（心率）,15,研究方法（一）,超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn),左心室收縮功能用LVEF（2D-simpson法）判斷

12、 LVEF51mm（女）， LVEDD>55mm（男）心率增快： HR>90bpm心率減慢： HR<60bpm,一般臨床資料---性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位、病原體血清學(xué)---入院24h內(nèi)檢測血清 IL-6、IL-10、cTnT （患者入院24h內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素）預(yù)后--- 休克和MODS發(fā)生率、病死率,研究方法(二),17,18,結(jié) 果,

13、Ⅰ型：心室徑正常+心率增快+舒張功能減低；Ⅱ型：心室擴大+心率減慢+舒張功能減低，7~10天內(nèi)恢復(fù)正常；Ⅲ型：、心室擴大+心率增快+左室收縮功能減低+舒張功能減低（膿毒性心肌抑制），包括彌漫性室壁運動障礙型和節(jié)段性室壁運動障礙型。存活者7~10天內(nèi)恢復(fù)正常。,膿毒癥患者左心室功能改變表現(xiàn)為三種類型,20,三型膿毒癥患者構(gòu)成比（%）,性別年齡基礎(chǔ)疾病感染部位病原體類別IL-6IL-10cTnT,21,病因分析,三型膿

14、毒癥患者性別與年齡比較 type Ⅰ type Ⅱ type Ⅲ ?2 /F pn 51 18 15

15、 性別（M/F）21/30 8/10 7/8 0.116 0.920 年齡 (y) 60.31± 18.76 54.89 ± 24.07 52.93 ± 18.33 1.

16、045 0.356,22,性別與年齡,,,,,無統(tǒng)計學(xué)差異,三型膿毒癥患者基礎(chǔ)疾病比較 n(%) type Ⅰ type Ⅱ type Ⅲ F/?2 p n 51 18 15

17、 體健 17(33.33%） 9(50.00%） 4 (26.67%) 2.261 0.323 糖尿病 13(25.49%） 3(16.67%） 7(46.67%） 3.

18、937 0.140 慢性器官功能不全 25 (49.02%) 7 (38.89%) 7 (46.67%) 0.549 0.760,23,基礎(chǔ)疾病,,,,無統(tǒng)計學(xué)差異,三型膿毒癥患者感染部位比較 n(%)

19、 type Ⅰ type Ⅱ type Ⅲ F/?2 p n 51 18 15 A 3

20、5(68.63%) 14 (77.77%) 10(66.67%) 0.563 0.755 B 6(11.76%) 1 (5.56%) 3 (20.00%) 1.630 0.443

21、 C 10(19.61%) 6 (3.33%) 1(6.67%) 3.636 0.162 D 4 (7.84%) 0 (0.00%)

22、 1 (6.67%) 1.479 0.477 A：下呼吸道感染 B：消化道感染 C：泌尿生殖道感染 D：顱內(nèi)感染,24,感染部位,,,,無統(tǒng)計學(xué)差異,三型膿毒癥患者病原體類別比較 n(%) typeⅠ

23、 type Ⅱ type Ⅲ F/?2 pn 51 18 15 G- bacteria 27 (52.94%) 13 (72.22%

24、) 8(53.33%) 2.128 0.345 G+ bacteria 4 (7.84%) 3 (16.67%) 1(6.67%) 1.375 0.503 fungi 3 (5.88%)

25、 1 (5.56%) 2(13.33%) 1.057 0.589 viral 3 (5.88%) 0 (0.00%) 0(0.00%) 2.013 0.365 Mixed infection 5 (9.80%) 1 (5.56%)

26、 0(0.00%) 1.767 0.413 Culture (-) 9 (17.65%) 0 (0.00%) 4(26.67%) 4.925 0.085,25,病原體,,,,無統(tǒng)計學(xué)差異,IL-10,26,三型膿毒癥患者及對照組之間IL-10比較（media, min,max)

27、 n IL-10(pg/ml) Type Ⅰ 51 78.64, 27.10, 489.76 Type Ⅱ 18 58.08, 45.86, 250.00 Type Ⅲ 15 107.14, 41.20, 522.86 對照組

28、 20 58.59, 27.14, 86.54** H 11.405 p 0.01P*<0.05, p**<0.01,三型膿毒癥患者之間無統(tǒng)計學(xué)差異,三型膿毒癥患者及對照組之間IL-6比較（media, min,max

29、) n IL-6 (pg/ml) Type Ⅰ 51 14.88, 5.90, 168.10* Type Ⅱ 18 10.08, 5.60, 54.80 Type Ⅲ

30、 15 22.60, 7.70, 75.5* 對照組 20 7.23, 3.70, 12.10** H 28.105 p

31、 0.000P*<0.05, p**<0.01,27,IL-6,,,,,有統(tǒng)計學(xué)差異,cTnT,28,三型膿毒癥患者及對照組之間cTnT 比較（media, min,max) n cTnT （ng/ml） Type Ⅰ 51

32、0.03, 0.02, 0.25 Type Ⅱ 18 0.03, 0.02, 0.47 Type Ⅲ 15 0.05, 0.03, 0.40*

33、 對照組 20 0.03,0.02,0.04 H 12.935 p 0.005P*<0.05, p**<0.01,有統(tǒng)計學(xué)差異,29,IL-6與LVEF及H

34、R的相關(guān)性分析,r =0.572 , p=0.000,r = -0.012 , p=0.914,30,r= - 0.247, p=0.013,cTnT與LVEF的相關(guān)性分析,31,預(yù)后,32,膿毒癥患者預(yù)后危險因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果,HR增快和LVEF減低為預(yù)后的獨立危險因素,三型患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位及病原體類別、血清IL-10之間無統(tǒng)計學(xué)差異。Ⅰ 型患者血清IL-6 升高，Ⅲ型患者血清IL-6 和

35、cTnT升高。提示IL-6和cTnT可能與膿毒癥患者左心室功能的改變有關(guān)。,33,本研究結(jié)果顯示,內(nèi)毒素和細胞因子導(dǎo)致外周阻力的降低是膿毒癥重要的病理機制。正常心臟在外周阻力降低到正常值的1/3或1/4時，心輸出量能代償性增加3～4倍，以維持組織器官灌注。心輸出量的增加通常通過3種方式：增加心率、增強心肌收縮和心室擴大。,34,討 論,IL-6在1980s被發(fā)現(xiàn)。IL-6是由212個氨基酸組成的多功能糖蛋白, 主要由單核-巨噬

36、細胞、淋巴細胞和纖維母細胞合成。IL-6在膿毒癥中主要起促炎作用。,35,IL-6,1998年，Oyama等研究顯示IL-6可使誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）基因表達增加，iNOS合成和NO產(chǎn)生增加，抑制心肌收縮力。1999年，Sugishita等[2]研究證實小劑量IL-6能迅速降低離體豚鼠心肌細胞動作電位時程，使肌漿網(wǎng)釋放Ca2+減少，心肌收縮力減低。本研究顯示Ⅲ 型患者IL-6濃度增高，但IL-6與LVEF相關(guān)性較差，

37、可能與病例數(shù)較少有關(guān)。2008~2009年，Wojciech, W ilfried等研究顯示，在左心室收縮功能正常的穩(wěn)定性心絞痛患者和糖尿病患者中，IL-6與心室舒張功能減低有關(guān)。在膿毒癥患者中，未見相關(guān)報道。本研究中亦未顯示相關(guān)結(jié)論。,36,IL-6與心功能,2005年，Chi Hsien Wang等研究發(fā)現(xiàn)在膿毒癥死亡患者中，隨HR增快，IL-6濃度持續(xù)增高；而存活者中，當(dāng)HR升高至基礎(chǔ)值1.25倍時，IL-6濃度不再升高。

38、本研究中Ⅰ、Ⅲ型患者均表現(xiàn)為HR 增快，兩型患者血清IL-6濃度明顯升高，進一步分析得出IL-6與HR正相關(guān)。與以往結(jié)論一致。,IL-6與HR,37,IL-10在1989年被發(fā)現(xiàn)。IL-10是相對分子量為35~40的蛋白質(zhì),其活性形式是非共價鍵連接的寡二聚體。在炎癥反應(yīng)中，IL-10的主要來源是單核巨噬細胞。IL-10在膿毒癥中主要起抗炎作用。,IL-10,38,2005年，Anand等研究顯示IL-10能減輕脂多糖引起的人炎癥

39、反應(yīng)，而不產(chǎn)生任何心血管反應(yīng)。2008年，Christian等研究顯示IL-10可改善由于心肌梗死導(dǎo)致心衰的大鼠的心功能。2009年，John T等在一項長達1年的隨訪研究中證實IL-10是失代償慢性心衰患者預(yù)后的獨立危險因素。2009年，高志芳研究顯示：在慢性心衰患者中，IL-10與LVEF呈負相關(guān)。本研究中未顯示IL-10對膿毒癥患者左心室功能改變有影響。,IL-10與心功能,39,報道不一,cTnT （cardiac

40、 troponin T，cTnT）是心肌細胞內(nèi)的一種收縮調(diào)節(jié)蛋白。絕大多數(shù)cTnT以復(fù)合物的形式存在于細絲上，而6%~8%的cTnT以游離形式存在于心肌細胞胞質(zhì)中。生理狀態(tài)時cTnT在血清中濃度極低，當(dāng)心肌細胞損傷時，cTnT大量釋放入血。因此，檢測血清中cTnT的濃度可以作為心肌損傷的證據(jù)。,40,cTnT,轉(zhuǎn)錄因子的激活促進細胞凋亡,41,膿毒癥心肌細胞損傷相關(guān)因素,缺血性損傷,炎性損傷,心肌勞損,凋亡增多,高凝狀態(tài)導(dǎo)致心

41、肌局部供血障礙和微循環(huán)障礙,內(nèi)毒素、細胞因子和氧自由基均造成心肌細胞膜滲透性增加或心肌細胞壞死,持續(xù)的高動力循環(huán)狀態(tài)及兒茶酚胺類正性肌力藥物的使用使室壁張力及心室充盈壓增高,42,SerumcTn,Myocyte necrosis,Myocyte membrane premeability,Procoagulant factors,cytokine,cTn clearance,cTn realease,Renal failure,

42、anemia,Catecholamine therapy,CNS disease,Microvascular thrombosis,Epicardial coronarythrombosis,tachycardia,synpathetic,Micha Maeder,Thomas Fehr,Hans Rickli and Peter Ammann,Sepsis-assciated myocardial dysfunction.ches

43、t 2006;129:1349-1366,1999～2004年，F(xiàn)ernandes, ver Elst, Ammann, Mehta等研究顯示： cTnI 和cTnT與LVEF呈負相關(guān)。1999年，Turner等研究顯示： cTnI 和cTnT與左心室作功指數(shù)（LVSWI）呈負相關(guān).本研究顯示：cTnT 與LVEF呈負相關(guān)。與以往文獻一致。目前尚無cTnT對心室舒張功能影響的報道。本研究顯示， 部分LVEF正常的Ⅰ 、Ⅱ型患者

44、， cTnT 濃度 升高，可能提示cTnT與心室舒張功能有關(guān)。尚待后續(xù)研究證實。,cTnT與心功能,43,病死率比較： Ⅲ型（73.33%）>Ⅱ 型（0）>Ⅰ型（21.56%）Ⅲ型患者預(yù)后差，患者常于發(fā)病3~5天內(nèi)死亡，本研究中4例存活者左心室功能于7~10天恢復(fù)正常，與文獻報導(dǎo)一致。Ⅱ型患者預(yù)后較好， 心功能改變常于發(fā)病3~4天達高峰，7~10天恢復(fù)正常，不需心血管藥物干預(yù)。左心室擴大不伴收縮功

45、能減低的機制尚不明確，可能與積極的液體復(fù)蘇有關(guān)，或提示機體對液體復(fù)蘇反應(yīng)良好。本研究顯示：HR增快和LVEF減低是預(yù)后的獨立危險因素,心功能與預(yù)后,44,尋找判斷舒張功能更具特異性的指標(biāo)。引入血流動力學(xué)參數(shù)，使心功能的評價更準(zhǔn)確。動態(tài)監(jiān)測炎性指標(biāo)，以發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)規(guī)律。采用對早期心肌損傷更敏感的指標(biāo)及時判斷心肌損傷。納入治療對心功能及預(yù)后的影響。,后續(xù)研究,45,血必凈注射液迅速逆轉(zhuǎn)膿毒性休克組織低灌注和氧代謝障礙,

46、心率（次/分）,平均動脈壓（mmHg）,平均肺動脈壓（mmHg）,中心靜脈壓（mmHg）,心排血量（L/min）,外周循環(huán)阻力,肺循環(huán)阻力,血乳酸（mmol/L）,,血乳酸?,肺循環(huán)阻力?,心排血量?,平均肺動脈壓?,心率?,平均動脈壓?,中心靜脈壓?,外周循環(huán)阻力?,[1]茅堯生,呂鐵等. 血必凈注射液對膿毒性休克患者血流動力學(xué)和氧代謝的影響. 中國危重病急救醫(yī)學(xué),2007,10(10):627-628.,[1],全程干預(yù) 抑制失控

47、的炎癥反應(yīng),1韓芳,孫仁華,徐云祥.血必凈治療急性呼吸窘迫綜合征療效評價[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,16(11):680-681.,〔1〕,1李銀平,喬佑杰,武子霞,姚詠明,于燕,吳瑤.血必凈注射液對膿毒癥大鼠高遷移率族蛋白B1的影響[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2007,19(4):239-241.,全程干預(yù) 抑制失控的炎癥反應(yīng),糾正Sepsis凝血障礙，改善預(yù)后,1金銘，李春盛. 血必凈注射液對重癥膿毒癥凝血功能及預(yù)后影響