雷帕霉素臨床

1、雷帕霉素（Rapamycin)簡介及國產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究,張玉海,雷帕霉素簡介,,雷帕霉素的發(fā)現(xiàn),雷帕霉素（RPM）在1975年作為抗真菌抗生素由Vezina C 等首先報道，是從加拿大Rapa Nui島上土樣中分離出的一株吸水鏈霉菌(Streptomycin hygroscopicus ) 產(chǎn)生的31元環(huán)的大環(huán)內脂類抗生素，具有極強的抗真菌活性，隨后又報道RPM具有抗腫瘤活性。10年后發(fā)現(xiàn)了FK-506的免疫抑制特性。由于RP

2、M與FK-506結構相似，同屬于大環(huán)內酯類抗生素，才發(fā)現(xiàn)其免疫抑制特性。,雷帕霉素的免疫活性,RPM對大鼠的免疫應答有很強的抑制作用，以后各國學者對RPM的免疫抑制活性、毒理學、藥代動力學、作用機制和臨床等進行了更加廣泛的研究，直到1999年9月由美國AHP公司研制的Sirolimus作為人類器官移植的免疫抑制劑被FDA批準正式上市。,雷帕霉素的免疫活性,兩種藥物結構相似，在發(fā)揮免疫作用前，都必須在細胞內與FK結合蛋白（FKBP-12）

3、形成免疫抑制復合物。其結合部位相同。,雷帕霉素的作用方式,FK-506—FKBP12復合物依鈣離子依賴性的方式與神經(jīng)蛋白結合，抑制其磷酸酯酶的活性，影響淋巴因子合成。RPM—FKBP12復合物干擾鈣離子依賴性通道，抑制淋巴因子調節(jié)細胞的激活；RPM對CD28信號傳導通路的抑制作用是獨特的。,雷帕霉素的作用方式,CSA、FK-506抑制活化早期的淋巴細胞G0~G1期的轉化。RPM抑制細胞增殖期T淋巴細胞G1~S期的轉化。,雷帕霉素的作

4、用方式,CSA對抑制LPS誘導的B細胞增殖作用很小 RPM具有抑制LPS誘導的B細胞增殖作用 因此，RPM+CSA聯(lián)合應用可在不同細胞周期，不同信息傳導通路上阻斷淋巴細胞的活化和增殖，以增強免疫抑制作用,RPM的特點,抗單獨用作基礎免疫抑制劑無腎毒性。真菌作用；預防慢性排斥反應的作用，在于其抑制血管平滑肌的增生和移行，減輕慢性排斥反應。,RPM的特點,具有抗腫瘤活性作用；常規(guī)應用免疫抑制劑的器官移植患者，

5、癌癥發(fā)生危險比普通人群高。術后20年癌癥發(fā)生率約為35%~40%。開始尋找有抗癌作用的免疫抑制藥十分必要。RPM通過抑制內皮細胞對血管內皮生長因子刺激的反應，減少其生成，抑制腫瘤血管生成。實驗證明：RPM可以抑制小鼠肝轉移瘤生長； RPM可以抑制小鼠腫瘤生長； 術后癌癥發(fā)生率低于應用CSA的患者,國產(chǎn)雷帕霉素II期臨床研究,,,研制單

6、位：華北制藥集團參加臨床研究單位：首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院泌尿科解放軍總醫(yī)院泌尿外科西安交通大學第一醫(yī)院腎移植科華中科技大學同濟醫(yī)學院同濟醫(yī)院第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院泌尿外科,材料和方法,研究設計 ：總體研究設計為隨機開放、與硫唑嘌呤平行對照的多中心臨床研究。研究對象：凡ABO血型相配的首次腎移植成年患者，性別和原發(fā)病不限，年齡18—60歲，已簽署知情同意書并依從性好的自愿受試者。,治療方案,實驗組：RPM+CSA+PRE

7、D每天推薦的維持劑量為1~2mg，首次應給予維持劑量三倍的負荷量，調整劑量并維持RPM全血谷濃度在5-15ng/ml。對照組：AZA+CSA+PRED硫唑嘌呤劑量為 1-2mg/kg/日，一次服用。實驗期間劑量最低不得低于50mg/日。,結 果,,入選病例人口學和基線統(tǒng)計資料 （1）,符合入組標準的患者172例，按隨機號納入RPM 和AZA組各86例。資料表明，接受腎移植患者移植前原發(fā)疾病均以慢性腎小球腎炎為主，其年齡、性別、

8、身高和體重無顯著性差異。供者年齡、性別、供腎的熱缺血時間和冷缺血時間及術前PRA檢測也均無顯著性差異。術前HLA檢測RPM組平均錯配數(shù)多于AZA組（p=0.025），DR位點錯配數(shù)無顯著性差異(p=0.268)。,入選病例人口學和基線統(tǒng)計資料（2）,兩組術后1-24周平均CsA全血谷濃度分別為267.70±91.00和261.66±76.15ng/ml（P>0.05），無顯著性差異。兩組術后皮質激素用量也

9、均無顯著性差異。第一周平均劑量分別為30.6土7.7和30.5土7.0ng/日（P=0.958）第12周平均劑量分別為14.3土6.0和14.4土4.9ng/日（P=0.932）第24周平均劑量分別為12.1土4.1和12.6土4.0ng/日（P=0.417）,療效及安全性評價（1）,急性排斥反應統(tǒng)計學分析結果表明，兩組腎移植患者術后抗急性排斥反應具有顯著性差異，RPM組明顯優(yōu)于AZA組。,療效及安全性評價（2）,

10、腎功能 恢復情況*p?0.001,療效及安全性評價（3）,移植物和患者存活率 術后6個月，兩組患者的移植物存活率和患者存活率均無顯著性差異,療效及安全性評價（4）,血壓：腎移植術后兩組患者血壓略有下降且一直維持在平穩(wěn)水平，兩組術后1-24周血壓值比較均無顯著差異，24周時兩組患者血壓平均值分別為134.53/83.47±17.31/9.97和134.04/84.44±16.6

11、9/9.99 mmHg（p=0.854）。,療效及安全性評價（5）,實驗室檢查（1）血常規(guī)及尿常規(guī)檢查，兩組患者的血紅蛋白、白細胞、血小板、尿量和尿蛋白沒有顯著性異。肝功能檢查發(fā)現(xiàn)，RPM組和AZA組的轉氨酶均比術前略有增加，但其均值都仍在正常值范圍之內。堿性磷酸酶和血糖均在正常范圍，兩組并無顯著性差異。,療效及安全性評價（5）,實驗室檢查（2）膽固醇和甘油三酯在術后3個月和6個月時與術前相比，均有顯著性增高，且RPM組較AZA

12、組使患者血中的膽固醇和甘油三酯升高的更加明顯（P<0.05）。AZA組的尿酸和膽紅素均值在六個月均明顯增高，且與RPM組相比統(tǒng)計學上有顯著性差異（P<0.05）,不良事件（1）,臨床不良事件在0-6個月臨床研究中，兩組所有臨床不良事件的發(fā)生率無顯著性差異 兩組中較為主要的臨床不良事件為高血壓、痤瘡、多毛癥、震顫等。,不良事件（2）,實驗室不良事件兩組總的實驗室不良事件發(fā)生率無明顯差異，不良事件發(fā)生率分別為77.9%（

13、67例148例次）和79.1%（68例172例次），p=0.853。 AZA組主要實驗室不良事件除了肝功能異常和高脂血癥外還有WBC減少（18.6%）、膽紅素血癥（18.6%）和高尿酸血癥(19.8%)，此三項實驗室不良事件的發(fā)生率顯著高于RPM組，p值分別為0.01、0.001和0.001。,不良事件（3）,感染和惡性腫瘤發(fā)生情況兩組感染發(fā)生率統(tǒng)計學上無顯著性差異（p=0.203）。兩組中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤患者。,退組及死亡原因,RP

14、M組各種原因退組12例AZA組各種原因退組4例 在3例死亡病例中RPM組1例死于移植腎破裂AZA組2例分別因腦出血和雙側肺感染、休克而死亡3例死亡均與研究藥物無關,結 論（1）,RPM是一種強有效的新型免疫抑制劑，2mg/d為安全的維持劑量。在小于2mg/d的情況下同樣可取得較好的免疫抑制效果。經(jīng)6個月的臨床試驗，患者和移植物存活情況良好。RPM和CSA、Pred聯(lián)合應用于同種異體腎移植較CSA+AZA+ Pred相比，

15、可以更有效地預防術后急性排斥反應的發(fā)生，兩組預防術后急性排斥反應發(fā)生率在統(tǒng)計學上有顯著性差異。RPM與CSA、 Pred聯(lián)合應用于同種異體腎移植較CSA+AZA+ Pred相比，更有利于術后移植腎功能的恢復。,結 論（2）,RPM+CSA+Pred聯(lián)合應用24周，血紅蛋白、白細胞、血小板、尿量、尿蛋白、血糖、轉胺酶等方面均處于正常范圍。RPM+CSA+Pred聯(lián)合應用24周，對血中膽固醇和甘油三酯的濃度增高有一定影響，必要時適當減