有關兒童早期腦發(fā)育

1、北京大學第一醫(yī)院兒科 吳希如,有關兒童早期腦發(fā)育,神經系統(tǒng)在結構和功能上都是一個高度復雜的系統(tǒng)。人腦至少由1011個神經元、1014個突觸以及神經膠質細胞組成。神經元之間以錯綜復雜的樹狀突及突觸相關聯(lián)系形成神經網絡，在突觸處又有多種化學活性物質參與神經信息的傳遞。在功能上神經調節(jié)人體所有的生理功能以及學習、記憶和思維等高級神經活動。,,多年來神經生物學家的研究結果表明，腦的結構和功能很大程度地受到胚胎早期發(fā)育生長過程的影響，腦的基因表

2、達是編碼在基因上的信息與外界因素(包括母體內化學環(huán)境、環(huán)境化學物質、微生物以及藥理因素等)相互作用的結果。,,神經系統(tǒng)如何發(fā)育并行使功能？有兩個基本條件十分重要，其一是基因與環(huán)境；其二是神經元與神經膠質細胞間相互依存的動態(tài)關系。這兩種重要的聯(lián)系促使遺傳信息—環(huán)境影響—神經細胞本身的功能程序三者密切相關，共同作用，最終產生高度整合又可自我調節(jié)的、具有多種表型的中樞神經系統(tǒng)(CNS)。,人腦發(fā)育的主要程序,,,,,組織過程是神經細胞突觸(S

3、ynapse)連接的建立與神經回路的形成。從遺傳突變的動物種系身上證實，突觸聯(lián)系模式的形成受遺傳因子及后天經驗的調控。,,胚胎早期生長過多過快的神經細胞與突觸在發(fā)育中也會因不斷地發(fā)生自然選擇性修剪而減少。發(fā)育中腦神經元與突觸的程序性死亡是一正常主動現(xiàn)象，可能為增強功能性組織，并且是一種競爭性選擇過程。,,兩種不同程序引導突觸形成早期發(fā)育敏感時期，突觸過多形成，由實際經驗挑選適者生存(經歷選擇)以后非發(fā)育敏感期及成年，經驗驅使突觸形成

4、(經歷依賴),“突觸”不僅負責將“信息”從一神經元運送至其它,而且不斷改變功能效率。該特點即“突觸可塑性”，這是信息在腦內儲存的基礎（學習記憶）。,突觸可塑性的主要類型： 長時程增強（long-term potentiation, LTP) 長時程抑制（LTD）“突觸”效率雙向，可逆變化使大量神經編碼信息能動性儲存。,谷氨酸受體（AMPA, NMDA,KA， mGluRs)及r-氨基丁酸受體（GABARs）調節(jié)CNS多數(shù)突

5、觸傳涕。在突觸可塑性的誘導，表達及調節(jié)中起關鍵作用。,突觸上的受體并非如過去所認為數(shù)目與位置是相對穩(wěn)定的，而是在漿膜與胞內位點間，及漿膜上突觸與突觸外位點間高度移動的，更新速度大約數(shù)分鐘。這種機制與神經元活動，多種蛋白與信號傳遞相關，稱 Receptor trafficking。從而達到可塑性形成。,樹突棘（dendritic spines)－長程突觸可塑性位點，與腦儲存記憶相關。“記憶建立”時，“棘”發(fā)生了什么變化？“棘”形成

6、，能動性（F-actin)，修剪（NMDA受體)，形狀功能，與Ca2+ 的關系，持久性。,樹突棘與記憶：LTP，LTD（細胞型，棘型，刺激方法，實驗方法）記憶形成可導致“棘”密度增加，豐富環(huán)境使“棘”形成多。這并不一定代表“新棘”促進記憶能力。豐富環(huán)境可全面影響腦功能（血供，海馬神經元發(fā)生等）。,,人類腦區(qū)域性成髓鞘的研究已有很多進展，Yakovlev等用Loyez法染色髓鞘，明確了人腦25個區(qū)的成髓鞘發(fā)育；光鏡、電鏡作了進一步探

7、討。這些研究證實：①成髓鞘始于周圍神經系，運動根早于感覺根；②出生前開始在CNS進行，先有主要感覺系統(tǒng)及運動系統(tǒng)成分出現(xiàn)，前者早于后者；③大腦半球尤其涉及高水平聯(lián)合功能及感覺分辨之區(qū)，成髓鞘在出生后發(fā)生并進行持續(xù)幾十年，成髓鞘在出生后頭8個月進行最快，因此也是關鍵而脆弱的時期。,遺傳網絡與神經發(fā)育,人類CNS表型的顯著異質性，代表遺傳程序決定的復雜基因表達調控。腦內mRNA轉錄體顯著多樣化(比其它器官多3~5倍)。腦內基因表達的復雜性

8、增加與進化，發(fā)育是平行性的。,與胚胎發(fā)生相關的主要同源框基因,Homeobox genes (180bp DNA)，調控基因表達，形態(tài)發(fā)生，細胞分化等。已克隆180個簇性(HOX)，非簇性(Pax, Msx, Emx, Otx)HOX，EMX，PAZ，MSX家族突變，導致先天及軀體發(fā)育缺陷。HOX(后腦發(fā)育)，非簇性基因參與前腦，中腦，后腦前部發(fā)育調控。,環(huán)境與腦發(fā)育,內源性神經化學因素：神經營養(yǎng)因子(NTF)，粘附因子等母親疾

9、病，妊娠及分娩因素，出生后因素營養(yǎng)、感染、中毒、藥物等神經發(fā)育的“活動”依賴性發(fā)育受環(huán)境與遺傳的交互作用,早期腦發(fā)育與多種維生素,葉酸與神經管畸形：孕前1~3月至妊娠3月，每日0.4mg葉酸。伴多基因遺傳？母用藥？糖尿病孕母出生缺陷兒發(fā)生率可因受孕前后服用多種維生素而減少(NTD，先心等),腦發(fā)育的組織過程及成鞘過程很長(妊5個月~出生后幾年)，易損性高,宮內感染營養(yǎng)不良藥物早產(個體化干預)窒息與缺氧缺血腦病,I

10、UGR(異質性病，QAGM評估)應用高頻振蕩通氣存活的早產兒新生兒驚厥的近期、遠期效應鉛、酒精、藥物,,出生前母親應激狀態(tài)程度與早產，IUGR，畸形兒的發(fā)生成正比出生母親前抑郁，焦慮或感情問題，與出生兒發(fā)生ADHD有關聯(lián)(以母-子/女對研究，已控制其它因素),,未成熟兒腦損傷產生腦室周圍白質軟化(PVL)機制：①血管供應發(fā)育不全，②CBF調節(jié)差，產生腦白質損，③少突膠質細胞的脆弱性。預防干預：預防腦缺血(用NIRS)自由基

11、清除劑防ROS中毒谷氨酸受體拮抗劑妊母使用抗生素抗細胞因子防母/胎兒感染,,出生時腦含有1011個神經元，3歲前每個神經元平均產生15,000個突觸。正常狀態(tài)下于10歲內突觸數(shù)目保持穩(wěn)定，至青春期前逐步減少。發(fā)育過程按“使用或丟失”的原則，進行突觸修剪，凡頻繁使用的神經通路予以保留，使用很少的不予保留?？梢娫缙诮洑v確可對腦發(fā)育起作用，促進或阻滯未來腦功能。,大腦的認知發(fā)育及學習記憶,許多早期發(fā)育是“天賦”在指導大腦是如何運用“經歷

12、”去指導發(fā)育的？其他組織諸如：脈管系統(tǒng)及神經膠質，對經驗會表現(xiàn)出可塑性的反應嗎？這些改變如何與認知相關聯(lián)？這些過程的障礙是造成精神、教育、社交問題的原因嗎？基礎研究能推動臨床問題的進展嗎？,為什么強調交互作用？,經歷體驗激活基因和基因產物經歷體驗影響遺傳決定大腦形態(tài)和功能組織大腦的正常發(fā)育離不開實踐經歷關鍵及敏感期的概念,早期感覺系統(tǒng)發(fā)育以經歷的敏感期為特征,在發(fā)育的早期、敏感時期，突觸過度生成，經歷選擇幸存下去(經歷選擇

13、性)在發(fā)育的晚期、“非敏感”時期及成年期，經歷推動突觸的形成(經歷依賴性),Experience-Expectant Synapse Addition,飼養(yǎng)于復雜環(huán)境的老鼠每一神經元細胞有更多的突觸(初級視覺腦皮質),復雜環(huán)境下老鼠大腦突觸的可塑性,盡管它們對幼小動物的作用大些但這些影響作用沒有“關鍵時期”，它們幾乎可以在任何年齡發(fā)生但生命早期是重要的,新生兒期腦內NMDA受體特點,NMDA調節(jié)的EPSP過程加長Mg2+阻斷E

14、PSP的程度減少聚胺結合位點較少對甘氨酸增強NMDA EPSP更敏感從NMDA受體亞單位(NRI)/NR2B轉移為NR1/NR2A出生后階段NMDA受體密度更高,,但NMDA受體在未成熟腦的特點還有更重要的作用，那就是對腦發(fā)育及可塑性的作用。生理性刺激NMDA受體，涉及學習，記憶基因表達。另一方面，在一些腦的特定區(qū)域，凡具有增強的谷氨酸調節(jié)的可塑機制的，也同時具有對過度刺激及缺氧-缺血、其他應激損傷的脆弱性。過度刺激或阻斷NM

15、DA受體，均可觸發(fā)凋亡。,,在復雜環(huán)境中發(fā)育的大鼠， 腦皮層發(fā)育的“組織”過程調控可能會受到“經驗”因素影響，使每個神經元的突觸數(shù)目增加。在正常及早產猴的研究中，證實未成熟的早期視覺刺激并不能增加突觸形成，而是使不同突觸的比例及大小產生改變，即正常突觸的減少發(fā)生了變化?！霸缙诟深A”對腦發(fā)育究竟有無益處，以及“經驗作用”對大腦皮層發(fā)育的影響仍是當前未證實的研究課題。,,臨床小兒神經有一類疾病，與發(fā)育中腦可塑性的信號傳導系統(tǒng)紊亂有關。早年

16、“緊張性”經歷可以對神經介質及內分泌系統(tǒng)產生遠期作用，可能會增加以后發(fā)生精神性病的危險性？,大腦是適應性的器官：,在發(fā)育階段和成人期，均表現(xiàn)出可塑性,神經科學對早期體檢的研究,剝奪=實驗條件邏輯體檢預期的神經發(fā)育正接受檢驗需要剝奪動物“意料中的”刺激這些刺激一般都能獲得,物種標準的刺激,實驗條件：對照條件比如，蒙上一只眼剝奪的 標準的 豐富的,隔離，只對照條件和同輩一 由母親撫養(yǎng)

17、起，替代飼養(yǎng)剝奪的 標準的 豐富的,后天體驗和腦發(fā)育的神經科學 研究,剝奪的 標準的 豐富的,,,,,,,探究了的體驗范圍,尚未探究的范圍,,不能說“豐富，復雜”環(huán)境對大腦發(fā)育無效已證實“剝奪/忽視”方案對腦發(fā)育不利迄今沒有關于“豐富”方案的神經科學研究數(shù)據(jù)。神經科學無法回答“多少刺激才合適？”關注早期視、聽障礙，早干預關注“忽視”的早期鑒定早期家庭Caregi

18、ver的教育(城市、農村),,生長發(fā)育，語言，行為，認知社會適應，氣質早期正確評估的重要性。指導機構人員與教科書。不應只注重0~3歲“開始太晚，結束太早”忽視產前時期忽視了從出生到青春期大腦發(fā)育的重要時期,,將神經科學基礎研究轉化為人類臨床應用的需要正變得越來越迫切很少懷疑體驗在腦發(fā)育過程中扮演重要角色我們知道絕大多數(shù)“剝奪”的效應，卻很少了解“豐富”是怎樣影響大腦發(fā)育的我們很了解體驗和感覺系統(tǒng)發(fā)育，卻較少了解更高層次的認

19、知和情感,,美國國立衛(wèi)生院近年加強關注，認為10年來早期腦發(fā)育的研究證實小兒發(fā)育的復雜性遠較既往所說的“自然與養(yǎng)育”為甚。人類發(fā)育是一能動及遺傳與經驗相互作用的過程，從出生至5歲快速發(fā)生，終生進行。,,早年環(huán)境，養(yǎng)育關系，人類相互作用，早年經歷及文化等在小兒發(fā)育中起重要作用。早年情感發(fā)育與早期學習相關，凡情感/社會適應未達標者，往往有學習問題。,,小兒進入幼兒園前其學習，健康等均已有關鍵性建立。但小兒知道及會作什么的顯著懸殊在早期即可顯

20、示，而且明顯與社會經濟狀況相關，對以后的學習表現(xiàn)可預卜。學校表現(xiàn)必然影響以后的行為，感情，學習及神經發(fā)展。,,早期干預己證實可促進學習，健康，保健系統(tǒng)在該方面具有促進作用，該系統(tǒng)使得全部5歲前小兒的家庭與之聯(lián)系，了解小兒從母妊娠及出生始的發(fā)育情況。,,根據(jù)研究及全國政策，將兒童早期發(fā)育作為全國性問題。強調早期發(fā)育很大程度受養(yǎng)育關系，人際相互關系，環(huán)境，經歷，文化的影響。所以凡有早期發(fā)育中小兒的家庭、托幼人員等均需得到指導支持。,,200

21、2年美國兒科學會提出在基礎保健機構中的“醫(yī)療之家”(Medical Home)，促使各層次兒科醫(yī)學教育與家庭，兒童，社區(qū)需要結合。重點放在“以家庭為中心”的保健(預防、干預)。,,美國對早期發(fā)育的“干預”的研究認為：迄今對于給予“特殊刺激”以促進腦發(fā)育的科學證據(jù)不足科學已證實早年視、聽障礙，營養(yǎng)不足，特殊感染，藥物，環(huán)境神經毒，慢性“緊張”對發(fā)育中腦有害父母精神疾病，毒物，家庭暴力等可影響腦發(fā)育,兒童發(fā)育機構包括,發(fā)育監(jiān)測，篩查，

22、評估發(fā)育基礎上的科學健康促進與教育發(fā)育基礎上的科學干預協(xié)調機構,,夏威夷大學主持“基礎保健兒童早期發(fā)育”項目?；趦和膊∽V從感染，營養(yǎng)性等疾病轉變至新出現(xiàn)的問題，生理與社會環(huán)境改變，行為學習問題，吸毒，早孕，意外損傷。兒童自殺，慢性疾病(如哮喘，糖尿病，肥胖等)，心理、智力、行為、情感疾病增加。,MEDICAL HOME,醫(yī)學專家宗教精神 教育機構 支持

23、 (包括早期干預)父母支持精神衛(wèi)生 機構 經濟協(xié)助 機構,,,,,,,Medical Home小兒，家庭,家庭為中心,健康,MEDICALHOME,,,,認為有干預的本質,機構個性化干預方案貫徹質量第一干預人員知識，技巧，與家庭之關系家庭為中心，社區(qū)為基礎，協(xié)調干預的時間，強度，進程強調質控，經濟合理，文化性,,兒科學中小兒發(fā)育的不同時期神經系統(tǒng)

24、發(fā)育評價；對小兒神經系統(tǒng)檢查(神經反射、軀體運動系、姿勢、張力)，嬰幼兒神經精神行為發(fā)育(粗大運動、精細運動、視、聽、語文、交往、情感、進食、穿衣、大小便控制力)應有正確判斷。,兒科醫(yī)師的特殊作用,發(fā)育監(jiān)測(語言，視，聽)篩查，評估(標準，統(tǒng)一)研究隨訪特殊發(fā)育中小兒的干預(HIE/窒息后，早產兒，母親問題，高鉛地區(qū)等)進行相關的應用基礎及群體前瞻研究,,促進多學科協(xié)作(兒保，新生兒，兒神，精神心理……)促進有科學基礎的政策，方案