有關兒童早期腦發(fā)育

1、北京大學第一醫(yī)院兒科 吳希如,有關兒童早期腦發(fā)育,神經(jīng)系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上都是一個高度復雜的系統(tǒng)。人腦至少由1011個神經(jīng)元、1014個突觸以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞組成。神經(jīng)元之間以錯綜復雜的樹狀突及突觸相關聯(lián)系形成神經(jīng)網(wǎng)絡，在突觸處又有多種化學活性物質(zhì)參與神經(jīng)信息的傳遞。在功能上神經(jīng)調(diào)節(jié)人體所有的生理功能以及學習、記憶和思維等高級神經(jīng)活動。,,多年來神經(jīng)生物學家的研究結(jié)果表明，腦的結(jié)構(gòu)和功能很大程度地受到胚胎早期發(fā)育生長過程的影響，腦的基因表

2、達是編碼在基因上的信息與外界因素(包括母體內(nèi)化學環(huán)境、環(huán)境化學物質(zhì)、微生物以及藥理因素等)相互作用的結(jié)果。,,神經(jīng)系統(tǒng)如何發(fā)育并行使功能？有兩個基本條件十分重要，其一是基因與環(huán)境；其二是神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞間相互依存的動態(tài)關系。這兩種重要的聯(lián)系促使遺傳信息—環(huán)境影響—神經(jīng)細胞本身的功能程序三者密切相關，共同作用，最終產(chǎn)生高度整合又可自我調(diào)節(jié)的、具有多種表型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。,人腦發(fā)育的主要程序,,,,,組織過程是神經(jīng)細胞突觸(S

3、ynapse)連接的建立與神經(jīng)回路的形成。從遺傳突變的動物種系身上證實，突觸聯(lián)系模式的形成受遺傳因子及后天經(jīng)驗的調(diào)控。,,胚胎早期生長過多過快的神經(jīng)細胞與突觸在發(fā)育中也會因不斷地發(fā)生自然選擇性修剪而減少。發(fā)育中腦神經(jīng)元與突觸的程序性死亡是一正常主動現(xiàn)象，可能為增強功能性組織，并且是一種競爭性選擇過程。,,兩種不同程序引導突觸形成早期發(fā)育敏感時期，突觸過多形成，由實際經(jīng)驗挑選適者生存(經(jīng)歷選擇)以后非發(fā)育敏感期及成年，經(jīng)驗驅(qū)使突觸形成

4、(經(jīng)歷依賴),“突觸”不僅負責將“信息”從一神經(jīng)元運送至其它,而且不斷改變功能效率。該特點即“突觸可塑性”，這是信息在腦內(nèi)儲存的基礎（學習記憶）。,突觸可塑性的主要類型： 長時程增強（long-term potentiation, LTP) 長時程抑制（LTD）“突觸”效率雙向，可逆變化使大量神經(jīng)編碼信息能動性儲存。,谷氨酸受體（AMPA, NMDA,KA， mGluRs)及r-氨基丁酸受體（GABARs）調(diào)節(jié)CNS多數(shù)突

5、觸傳涕。在突觸可塑性的誘導，表達及調(diào)節(jié)中起關鍵作用。,突觸上的受體并非如過去所認為數(shù)目與位置是相對穩(wěn)定的，而是在漿膜與胞內(nèi)位點間，及漿膜上突觸與突觸外位點間高度移動的，更新速度大約數(shù)分鐘。這種機制與神經(jīng)元活動，多種蛋白與信號傳遞相關，稱 Receptor trafficking。從而達到可塑性形成。,樹突棘（dendritic spines)－長程突觸可塑性位點，與腦儲存記憶相關?！坝洃浗ⅰ睍r，“棘”發(fā)生了什么變化？“棘”形成

6、，能動性（F-actin)，修剪（NMDA受體)，形狀功能，與Ca2+ 的關系，持久性。,樹突棘與記憶：LTP，LTD（細胞型，棘型，刺激方法，實驗方法）記憶形成可導致“棘”密度增加，豐富環(huán)境使“棘”形成多。這并不一定代表“新棘”促進記憶能力。豐富環(huán)境可全面影響腦功能（血供，海馬神經(jīng)元發(fā)生等）。,,人類腦區(qū)域性成髓鞘的研究已有很多進展，Yakovlev等用Loyez法染色髓鞘，明確了人腦25個區(qū)的成髓鞘發(fā)育；光鏡、電鏡作了進一步探

7、討。這些研究證實：①成髓鞘始于周圍神經(jīng)系，運動根早于感覺根；②出生前開始在CNS進行，先有主要感覺系統(tǒng)及運動系統(tǒng)成分出現(xiàn)，前者早于后者；③大腦半球尤其涉及高水平聯(lián)合功能及感覺分辨之區(qū)，成髓鞘在出生后發(fā)生并進行持續(xù)幾十年，成髓鞘在出生后頭8個月進行最快，因此也是關鍵而脆弱的時期。,遺傳網(wǎng)絡與神經(jīng)發(fā)育,人類CNS表型的顯著異質(zhì)性，代表遺傳程序決定的復雜基因表達調(diào)控。腦內(nèi)mRNA轉(zhuǎn)錄體顯著多樣化(比其它器官多3~5倍)。腦內(nèi)基因表達的復雜性

8、增加與進化，發(fā)育是平行性的。,與胚胎發(fā)生相關的主要同源框基因,Homeobox genes (180bp DNA)，調(diào)控基因表達，形態(tài)發(fā)生，細胞分化等。已克隆180個簇性(HOX)，非簇性(Pax, Msx, Emx, Otx)HOX，EMX，PAZ，MSX家族突變，導致先天及軀體發(fā)育缺陷。HOX(后腦發(fā)育)，非簇性基因參與前腦，中腦，后腦前部發(fā)育調(diào)控。,環(huán)境與腦發(fā)育,內(nèi)源性神經(jīng)化學因素：神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)，粘附因子等母親疾

9、病，妊娠及分娩因素，出生后因素營養(yǎng)、感染、中毒、藥物等神經(jīng)發(fā)育的“活動”依賴性發(fā)育受環(huán)境與遺傳的交互作用,早期腦發(fā)育與多種維生素,葉酸與神經(jīng)管畸形：孕前1~3月至妊娠3月，每日0.4mg葉酸。伴多基因遺傳？母用藥？糖尿病孕母出生缺陷兒發(fā)生率可因受孕前后服用多種維生素而減少(NTD，先心等),腦發(fā)育的組織過程及成鞘過程很長(妊5個月~出生后幾年)，易損性高,宮內(nèi)感染營養(yǎng)不良藥物早產(chǎn)(個體化干預)窒息與缺氧缺血腦病,I

10、UGR(異質(zhì)性病，QAGM評估)應用高頻振蕩通氣存活的早產(chǎn)兒新生兒驚厥的近期、遠期效應鉛、酒精、藥物,,出生前母親應激狀態(tài)程度與早產(chǎn)，IUGR，畸形兒的發(fā)生成正比出生母親前抑郁，焦慮或感情問題，與出生兒發(fā)生ADHD有關聯(lián)(以母-子/女對研究，已控制其它因素),,未成熟兒腦損傷產(chǎn)生腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)機制：①血管供應發(fā)育不全，②CBF調(diào)節(jié)差，產(chǎn)生腦白質(zhì)損，③少突膠質(zhì)細胞的脆弱性。預防干預：預防腦缺血(用NIRS)自由基

11、清除劑防ROS中毒谷氨酸受體拮抗劑妊母使用抗生素抗細胞因子防母/胎兒感染,,出生時腦含有1011個神經(jīng)元，3歲前每個神經(jīng)元平均產(chǎn)生15,000個突觸。正常狀態(tài)下于10歲內(nèi)突觸數(shù)目保持穩(wěn)定，至青春期前逐步減少。發(fā)育過程按“使用或丟失”的原則，進行突觸修剪，凡頻繁使用的神經(jīng)通路予以保留，使用很少的不予保留?？梢娫缙诮?jīng)歷確可對腦發(fā)育起作用，促進或阻滯未來腦功能。,大腦的認知發(fā)育及學習記憶,許多早期發(fā)育是“天賦”在指導大腦是如何運用“經(jīng)歷

12、”去指導發(fā)育的？其他組織諸如：脈管系統(tǒng)及神經(jīng)膠質(zhì)，對經(jīng)驗會表現(xiàn)出可塑性的反應嗎？這些改變?nèi)绾闻c認知相關聯(lián)？這些過程的障礙是造成精神、教育、社交問題的原因嗎？基礎研究能推動臨床問題的進展嗎？,為什么強調(diào)交互作用？,經(jīng)歷體驗激活基因和基因產(chǎn)物經(jīng)歷體驗影響遺傳決定大腦形態(tài)和功能組織大腦的正常發(fā)育離不開實踐經(jīng)歷關鍵及敏感期的概念,早期感覺系統(tǒng)發(fā)育以經(jīng)歷的敏感期為特征,在發(fā)育的早期、敏感時期，突觸過度生成，經(jīng)歷選擇幸存下去(經(jīng)歷選擇

13、性)在發(fā)育的晚期、“非敏感”時期及成年期，經(jīng)歷推動突觸的形成(經(jīng)歷依賴性),Experience-Expectant Synapse Addition,飼養(yǎng)于復雜環(huán)境的老鼠每一神經(jīng)元細胞有更多的突觸(初級視覺腦皮質(zhì)),復雜環(huán)境下老鼠大腦突觸的可塑性,盡管它們對幼小動物的作用大些但這些影響作用沒有“關鍵時期”，它們幾乎可以在任何年齡發(fā)生但生命早期是重要的,新生兒期腦內(nèi)NMDA受體特點,NMDA調(diào)節(jié)的EPSP過程加長Mg2+阻斷E

14、PSP的程度減少聚胺結(jié)合位點較少對甘氨酸增強NMDA EPSP更敏感從NMDA受體亞單位(NRI)/NR2B轉(zhuǎn)移為NR1/NR2A出生后階段NMDA受體密度更高,,但NMDA受體在未成熟腦的特點還有更重要的作用，那就是對腦發(fā)育及可塑性的作用。生理性刺激NMDA受體，涉及學習，記憶基因表達。另一方面，在一些腦的特定區(qū)域，凡具有增強的谷氨酸調(diào)節(jié)的可塑機制的，也同時具有對過度刺激及缺氧-缺血、其他應激損傷的脆弱性。過度刺激或阻斷NM

15、DA受體，均可觸發(fā)凋亡。,,在復雜環(huán)境中發(fā)育的大鼠， 腦皮層發(fā)育的“組織”過程調(diào)控可能會受到“經(jīng)驗”因素影響，使每個神經(jīng)元的突觸數(shù)目增加。在正常及早產(chǎn)猴的研究中，證實未成熟的早期視覺刺激并不能增加突觸形成，而是使不同突觸的比例及大小產(chǎn)生改變，即正常突觸的減少發(fā)生了變化?！霸缙诟深A”對腦發(fā)育究竟有無益處，以及“經(jīng)驗作用”對大腦皮層發(fā)育的影響仍是當前未證實的研究課題。,,臨床小兒神經(jīng)有一類疾病，與發(fā)育中腦可塑性的信號傳導系統(tǒng)紊亂有關。早年

16、“緊張性”經(jīng)歷可以對神經(jīng)介質(zhì)及內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生遠期作用，可能會增加以后發(fā)生精神性病的危險性？,大腦是適應性的器官：,在發(fā)育階段和成人期，均表現(xiàn)出可塑性,神經(jīng)科學對早期體檢的研究,剝奪=實驗條件邏輯體檢預期的神經(jīng)發(fā)育正接受檢驗需要剝奪動物“意料中的”刺激這些刺激一般都能獲得,物種標準的刺激,實驗條件：對照條件比如，蒙上一只眼剝奪的 標準的 豐富的,隔離，只對照條件和同輩一 由母親撫養(yǎng)

17、起，替代飼養(yǎng)剝奪的 標準的 豐富的,后天體驗和腦發(fā)育的神經(jīng)科學 研究,剝奪的 標準的 豐富的,,,,,,,探究了的體驗范圍,尚未探究的范圍,,不能說“豐富，復雜”環(huán)境對大腦發(fā)育無效已證實“剝奪/忽視”方案對腦發(fā)育不利迄今沒有關于“豐富”方案的神經(jīng)科學研究數(shù)據(jù)。神經(jīng)科學無法回答“多少刺激才合適？”關注早期視、聽障礙，早干預關注“忽視”的早期鑒定早期家庭Caregi

18、ver的教育(城市、農(nóng)村),,生長發(fā)育，語言，行為，認知社會適應，氣質(zhì)早期正確評估的重要性。指導機構(gòu)人員與教科書。不應只注重0~3歲“開始太晚，結(jié)束太早”忽視產(chǎn)前時期忽視了從出生到青春期大腦發(fā)育的重要時期,,將神經(jīng)科學基礎研究轉(zhuǎn)化為人類臨床應用的需要正變得越來越迫切很少懷疑體驗在腦發(fā)育過程中扮演重要角色我們知道絕大多數(shù)“剝奪”的效應，卻很少了解“豐富”是怎樣影響大腦發(fā)育的我們很了解體驗和感覺系統(tǒng)發(fā)育，卻較少了解更高層次的認

19、知和情感,,美國國立衛(wèi)生院近年加強關注，認為10年來早期腦發(fā)育的研究證實小兒發(fā)育的復雜性遠較既往所說的“自然與養(yǎng)育”為甚。人類發(fā)育是一能動及遺傳與經(jīng)驗相互作用的過程，從出生至5歲快速發(fā)生，終生進行。,,早年環(huán)境，養(yǎng)育關系，人類相互作用，早年經(jīng)歷及文化等在小兒發(fā)育中起重要作用。早年情感發(fā)育與早期學習相關，凡情感/社會適應未達標者，往往有學習問題。,,小兒進入幼兒園前其學習，健康等均已有關鍵性建立。但小兒知道及會作什么的顯著懸殊在早期即可顯

20、示，而且明顯與社會經(jīng)濟狀況相關，對以后的學習表現(xiàn)可預卜。學校表現(xiàn)必然影響以后的行為，感情，學習及神經(jīng)發(fā)展。,,早期干預己證實可促進學習，健康，保健系統(tǒng)在該方面具有促進作用，該系統(tǒng)使得全部5歲前小兒的家庭與之聯(lián)系，了解小兒從母妊娠及出生始的發(fā)育情況。,,根據(jù)研究及全國政策，將兒童早期發(fā)育作為全國性問題。強調(diào)早期發(fā)育很大程度受養(yǎng)育關系，人際相互關系，環(huán)境，經(jīng)歷，文化的影響。所以凡有早期發(fā)育中小兒的家庭、托幼人員等均需得到指導支持。,,200

21、2年美國兒科學會提出在基礎保健機構(gòu)中的“醫(yī)療之家”(Medical Home)，促使各層次兒科醫(yī)學教育與家庭，兒童，社區(qū)需要結(jié)合。重點放在“以家庭為中心”的保健(預防、干預)。,,美國對早期發(fā)育的“干預”的研究認為：迄今對于給予“特殊刺激”以促進腦發(fā)育的科學證據(jù)不足科學已證實早年視、聽障礙，營養(yǎng)不足，特殊感染，藥物，環(huán)境神經(jīng)毒，慢性“緊張”對發(fā)育中腦有害父母精神疾病，毒物，家庭暴力等可影響腦發(fā)育,兒童發(fā)育機構(gòu)包括,發(fā)育監(jiān)測，篩查，

22、評估發(fā)育基礎上的科學健康促進與教育發(fā)育基礎上的科學干預協(xié)調(diào)機構(gòu),,夏威夷大學主持“基礎保健兒童早期發(fā)育”項目?；趦和膊∽V從感染，營養(yǎng)性等疾病轉(zhuǎn)變至新出現(xiàn)的問題，生理與社會環(huán)境改變，行為學習問題，吸毒，早孕，意外損傷。兒童自殺，慢性疾病(如哮喘，糖尿病，肥胖等)，心理、智力、行為、情感疾病增加。,MEDICAL HOME,醫(yī)學專家宗教精神 教育機構(gòu) 支持

23、 (包括早期干預)父母支持精神衛(wèi)生 機構(gòu) 經(jīng)濟協(xié)助 機構(gòu),,,,,,,Medical Home小兒，家庭,家庭為中心,健康,MEDICALHOME,,,,認為有干預的本質(zhì),機構(gòu)個性化干預方案貫徹質(zhì)量第一干預人員知識，技巧，與家庭之關系家庭為中心，社區(qū)為基礎，協(xié)調(diào)干預的時間，強度，進程強調(diào)質(zhì)控，經(jīng)濟合理，文化性,,兒科學中小兒發(fā)育的不同時期神經(jīng)系統(tǒng)

24、發(fā)育評價；對小兒神經(jīng)系統(tǒng)檢查(神經(jīng)反射、軀體運動系、姿勢、張力)，嬰幼兒神經(jīng)精神行為發(fā)育(粗大運動、精細運動、視、聽、語文、交往、情感、進食、穿衣、大小便控制力)應有正確判斷。,兒科醫(yī)師的特殊作用,發(fā)育監(jiān)測(語言，視，聽)篩查，評估(標準，統(tǒng)一)研究隨訪特殊發(fā)育中小兒的干預(HIE/窒息后，早產(chǎn)兒，母親問題，高鉛地區(qū)等)進行相關的應用基礎及群體前瞻研究,,促進多學科協(xié)作(兒保，新生兒，兒神，精神心理……)促進有科學基礎的政策，方案