2017肝硬化腹水診療指南

1、2017年肝硬化腹水診療指南,,,腹水(ascites)是失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進(jìn)展的重要標(biāo)志，一旦出現(xiàn)腹水， 1年病死率約15%，5年病死率約44-85%。因此，腹水的防治一直是臨床工作中常見的難點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)問題。,,2001年4月，世界胃腸病學(xué)組織（WGO) 制定了《臨床指南 :成人肝硬化腹水的治療(2001)》。 2004年美國肝病學(xué)會(huì)( AASLD) 制定了《成人肝硬化腹水處理指南》，并于

2、2009年和2012年進(jìn)行了更新。2006年英國肝病學(xué)會(huì)也制定了《腹水管理指南》，2010年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)表了《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征處理臨床實(shí)踐指南》。1996、2013年國際腹水俱樂部（ICA）制定了《腹水管理共識(shí)》。國內(nèi)也先后制定過一些肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）的專家共識(shí)等。為幫助臨床醫(yī)生在肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的診療和預(yù)防工作中做出合理決策，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、消化、感染

3、、藥學(xué)和統(tǒng)計(jì)等領(lǐng)域的專家編寫了本指南。,表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度等級,證據(jù)質(zhì)量高（A） 進(jìn)一步研究不可能改變對該療效評估結(jié)果的可信度中（B） 進(jìn)一步研究有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且可能改變該評估結(jié)果低或非常低（C） 進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且很可能改變該評估結(jié)果推薦強(qiáng)度等級強(qiáng)（1） 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱（2） 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng),,腹水：任何

4、病理狀態(tài)下腹腔液體量增加超過200ml，稱為腹水。多種疾病可以導(dǎo)致腹水。本指南只是指肝硬化引起的腹水,病因,肝硬化時(shí)腹水形成常是幾個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果。門靜脈高壓時(shí)腹水形成的主要原因和始動(dòng)因素；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）失衡以及低蛋白血癥也在腹水的形成中發(fā)揮作用,,1，門靜脈高壓，<12mmHG,很少形成腹水。2 RASS活性增強(qiáng)--鈉水潴留3其他血管活性物質(zhì)增多或活性增加 鈉潴留4 低蛋白血癥5淋巴回

5、流受阻,(二)診斷、評估、分級與分型,1.腹水的診斷(1)癥狀和體征肝硬化患者近期出現(xiàn)乏力、食欲減退等或原有癥狀加重，或新近出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫、少尿等表現(xiàn)。查體見腹壁靜脈曲張及腹部膨隆等。移動(dòng)性濁音陽性提示患者腹腔內(nèi)液體>1000ml, 若陰性則不能排除腹水。(2)影像學(xué)檢查最常用的是腹部超聲，簡單、無創(chuàng)、價(jià)廉。超聲可以確定有無腹水及腹水量，初步判斷來源、位置（腸間隙、下腹部等）以及作為穿刺定位。其次包括腹部CT和M

6、R 檢查。,,2.腹水的評估診斷腹水后要對腹水的性質(zhì)和量以及是否合并SBP 進(jìn)行評估，包括病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、腹部影像學(xué)檢查及診斷性腹腔穿刺。(1)腹腔穿刺腹腔穿刺抽取適量腹水是操作簡單、安全的措施。通過腹水理化性質(zhì)、微生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)等分析，可明確腹水性質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)潛在的感染。腹腔穿刺術(shù)的禁忌證較少,應(yīng)由培訓(xùn)后的醫(yī)師進(jìn)行操作。腹腔穿刺術(shù)的并發(fā)癥有腹壁血腫，穿刺點(diǎn)液體漏出、腸穿孔等。,,(2)腹水實(shí)驗(yàn)室檢查和分析腹水實(shí)驗(yàn)室檢

7、查內(nèi)容見表2。表2 腹水實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容常規(guī) 選擇性檢查 偶查細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類 培養(yǎng)（細(xì)菌、厭氧菌） 結(jié)核菌涂片和培養(yǎng)白蛋白 糖 脫落細(xì)胞學(xué)總蛋白 L

8、DH 膽紅素 淀粉酶 甘油三酯 革蘭染色,,腹水外觀可無色透明、渾濁、膿性、血性、乳糜樣等。腹水實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查包括細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類、白蛋白、總蛋白定量等。腹水細(xì)胞計(jì)

9、數(shù)及分類是腹水檢測的首要指標(biāo)，無并發(fā)癥的肝硬化腹水細(xì)胞總數(shù)250×106/L，即使患者無任何癥狀，也應(yīng)考慮SBP。此時(shí)PMN 比例>腹水白細(xì)胞總數(shù)50%.并發(fā)結(jié)核性腹膜炎或腫瘤則以淋巴細(xì)胞增高為主。腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較低，一般在20-40%左右。為了提高陽性率，應(yīng)以血培養(yǎng)瓶在床旁取得腹水立即注入10-20ml。不可先沉淀腹水，以沉淀物培養(yǎng)，這會(huì)增加PMN 吞噬細(xì)菌的機(jī)會(huì)，反而不易得到陽性結(jié)果。,,(3)腹水的常見病因

10、:肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病約占15%，其中最常見的是惡性腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、慢性心力衰竭或腎病綜合征等。部分腹水患者有兩個(gè)或以上的病因。肝硬化引起的腹水常通過腹水實(shí)驗(yàn)室檢查判斷漏出液或滲出液，以及血清-腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient， SAAG）判斷是門脈高壓性或非門脈高壓性腹水。SAAG 即血清白蛋白與同日內(nèi)測得的腹水白蛋白之間的差值（SAAG=血清白蛋白-腹水白蛋

11、白）。腹水中的白蛋白含量可體現(xiàn)腹水的滲透壓，其與血清白蛋白含量之差可間接反映血清與腹水的滲透壓差， 可間接判斷腹水是否因?yàn)殚T靜脈壓力增高而引起[9]。SAAG與門脈壓力呈正相關(guān)，SAAG越高，門脈壓就越高。SAAG≥11g/L的腹水為門脈高壓性，常見于各種原因?qū)е碌拈T脈高壓性腹水。SAAG＜11g/L的腹水多為非門脈高壓性，病因包括腹腔惡性腫瘤（peritoneal malignancy）、結(jié)核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美國引起腹水的

12、主要原因是肝硬化（約85%）、腹腔惡性腫瘤（約7%）、心力衰竭（約3%）和其他少見原因如結(jié)核性腹膜炎、腎病等。以腹水為主要表現(xiàn)就診時(shí)可利用SAAG結(jié)合,腹水總蛋白判斷常見的主要原因,表3 腹水的原因與SAAG、腹水總蛋白的相關(guān)性 SAAG（g/L） 腹水總蛋白濃度(g/L)肝硬化 ≥11 ＜25心力

13、衰竭 ≥11 ≥25腹腔惡性腫瘤 ＜11 ≥25炎性腹水 ＜11 ≥25,3.腹水的分級與分型,臨床上根據(jù)腹水的量可分為1 級（少量），2 級（中量），3 級（大量）。1 級或少量腹水：只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，

14、患者一般無腹脹的表現(xiàn)，查體移動(dòng)性濁音陰性；超聲下腹水位于各個(gè)間隙，深度10cm。根據(jù)腹水量、對利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及伴隨全身疾病的情況，臨床上大致可將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固（難治）型肝硬化腹水,,2012 年AASLD 推薦的頑固型腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)：①限鹽（4-6g/天）及強(qiáng)化利尿藥物（螺內(nèi)酯400mg/天、呋塞米160mg/天)治療至少1 周或治療性放腹水（每次>5000ml），腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)（4 天內(nèi)體重平均

15、下降<0.8Kg/天，尿鈉排泄少于50mEq/天；或已經(jīng)控制的腹水4 周內(nèi)復(fù)發(fā)，腹水增加至少1級）。②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)：如急慢性腎損傷、難控制的電解質(zhì)紊亂、男性乳房腫大脹痛等。臨床上僅以對利尿藥物的治療反應(yīng)作為頑固型腹水的定義一直存在爭論。2014 年國內(nèi)學(xué)者報(bào)告了肝硬化頑固型腹水的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)：①較大劑量利尿藥物螺內(nèi)酯160mg/天、呋塞米80mg/天)治療至少1 周或間斷治療性放腹水（4000-500

16、0ml/次）聯(lián)合白蛋白（20-40g/次/天）治療2 周腹水無治療應(yīng)答反應(yīng); ②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。,,1.肝硬化腹水治療的原則(1)治療目標(biāo)： 腹水消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。(2)一線治療：包括①病因治療；②合理限鹽（4-6g/天）及應(yīng)用利尿藥物（螺內(nèi)酯和/或呋塞米）；③避免應(yīng)用腎毒性藥物。(3)二線治療：包括①合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿藥物，如特利加壓素、鹽酸米多君及

17、托伐普坦等；②大量放腹水及補(bǔ)充人血白蛋白；③經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）；④停用非甾體抗炎藥（NSAIDs）及擴(kuò)血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensinreceptor blocker，ARB）等。(4)三線治療：包括①肝移植；②腹水濃縮回輸或腎臟替代治療；③腹腔α-引流泵或腹腔靜脈De

18、nver分流。,利尿藥物及劑量選擇,肝硬化腹水患者呋塞米、螺內(nèi)酯的應(yīng)用劑量及療程均缺乏隨機(jī)對照研究因此，臨床如何選擇利尿藥物及劑量仍以經(jīng)驗(yàn)性為主。(1) 1 級腹水或初發(fā)腹水單獨(dú)給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40-80mg/天，1-2 次/天口服，若療效不佳時(shí)，3-5 天遞增40mg 或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯常規(guī)用量上限為100mg/天，最大劑量400 mg/天。呋塞米推薦起始劑量20-40mg/天，3-5 天可遞增20-40mg，呋塞米常規(guī)用

19、量上限為80mg/天，最大劑量160 mg/天。(2) 2/3 級腹水或復(fù)發(fā)性腹水螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯高于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增，且髙鉀血癥發(fā)生率顯著降低。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，初始劑量螺內(nèi)酯80mg/天，呋塞米40mg/天，3-5 天可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達(dá)最大劑量。(3)何時(shí)應(yīng)用V2 受體拮抗劑對于1 級腹水患者不推薦托伐普坦，對于2/3 級腹水、復(fù)發(fā)性腹水患者，當(dāng)常規(guī)利尿藥物（呋塞米40mg/天，螺內(nèi)

20、酯80mg/天）治療應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦。,,利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療1 周內(nèi)，因此建議在用藥3 天內(nèi)監(jiān)測SCr、血鈉、鉀離子濃度。監(jiān)測隨機(jī)尿Na/K，可評估利尿藥物的治療應(yīng)答反應(yīng)，如果尿Na/K>1 或尿鈉排泄>50mEq/天，提示利尿藥物治療有應(yīng)答反應(yīng)。,4.利尿藥物的配伍禁忌,肝硬化腹水患者的慎用藥物包括：NSAIDs，如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰、低鈉血癥

21、等風(fēng)險(xiǎn)，多個(gè)指南均建議這些藥物慎用于肝硬化腹水患者；ACEI 和ARB 類藥物可引起血壓降低，腎功能損傷；氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異?；颊吣I臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。,5.利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)評估和停藥時(shí)機(jī),(1)利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)的評估利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)（顯效、有效及無效）包括24 小時(shí)尿量、下肢水腫及腹圍3 個(gè)主要指標(biāo)綜合評估：①24 小時(shí)尿量：顯效：較

22、治療前增加大于1000ml；有效：較治療前增加500-1000ml；無效：較治療前增加小于500ml。②下肢水腫：選擇雙足中水腫程度較重一側(cè)，檢查部位選擇脛骨嵴或足背。顯效：完全看不到壓痕為無水腫。有效：可見壓痕為輕度水腫；無效：明顯壓痕為重度水腫。③腹圍：平臥以臍的位置水平繞腹一周測定腹圍。顯效：治療后腹圍減少2cm 以上；有效：腹圍減少0-2cm；無效：無減少或增加。,6.營養(yǎng)支持治療與限鹽,(1)合理限鹽補(bǔ)鈉和限鹽一直是肝硬化

23、腹水治療中爭論的問題。限鹽是指飲食中鈉攝入80-120 mmol/天(4-6g/天)。若更大程度限制鈉的攝入，雖然有利于消退腹水，且10-20%初發(fā)型腹水患者的鈉水潴留明顯改善，減少腹水復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但長期限鈉會(huì)導(dǎo)致患者食欲下降及低鈉血癥，加重營養(yǎng)不良。另一方面，嚴(yán)格限鈉，血漿低鈉時(shí)RAAS 活性增強(qiáng)，尿鈉排泄減少，形成難以糾正的惡性循環(huán)。研究表明，短期大劑量利尿藥物及適當(dāng)補(bǔ)充鹽治療肝硬化腹水安全有效。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肝硬化腹水不必嚴(yán)格

24、限制鈉的攝入。肝硬化患者每天攝入熱量應(yīng)在2000 卡以上，以補(bǔ)充碳水化合物為主，肝硬化低蛋白血癥時(shí)應(yīng)補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)及維生素，蛋白質(zhì)1～1.2g/kg/天，明顯肝性腦病時(shí)蛋白應(yīng)限制在0.5g/kg/天內(nèi)，補(bǔ)給的營養(yǎng)成份可參考相關(guān)指南。肝硬化病人夜間加餐３個(gè)月，多數(shù)患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢復(fù)正常。,7,人血白蛋白及新鮮血漿腹腔穿刺放腹水仍然是頑固型腹水的有效治療方法，也是快速、有效緩解患者腹脹的方法。大量腹腔穿刺放液后的常見并發(fā)癥

25、是低血容量、腎損傷及大量放腹水后循環(huán)功能障礙。研究證實(shí)，連續(xù)大量放腹水(4～6L/天)同時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白(8g/1000ml腹水)較單用利尿劑更有效，并發(fā)癥更少。,8.TIPS,TIPS 是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進(jìn)行腹穿放腹水或頻繁住院患者(≥3 次/月)或肝移植的過渡治療。TIPS 同樣可以緩解60～70％難治型肝性胸腔積液患者的癥狀。研究顯示，TIPS 不僅降低門靜脈壓力，緩解腹水，而且能改善尿鈉排泄和腎臟功

26、能。但TIPS 后肝性腦病發(fā)生率25-50％，60 歲以上者風(fēng)險(xiǎn)更高。TIPS 會(huì)增加心臟前負(fù)荷，既往有心臟病的患者容易誘發(fā)心衰。因此，肝性腦病，心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素5.8mg/dL 以上）、膿毒血癥被認(rèn)為是TIPS 的絕對禁忌癥，2012 年AASLD 治療指南中，還將70 歲以上高齡Child-Pugh 評分12 分以上作為TIPS 的禁忌癥。,,9.腹水超濾濃縮回輸及腎臟替代治療10.肝移植對于Child C 級肝

27、硬化合并頑固型腹水患者應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對血管活性藥物治療有反應(yīng)者，有可能延緩進(jìn)行肝移植的時(shí)間,11.病因治療與隨訪,應(yīng)重視對原發(fā)疾病的治療。對可進(jìn)行病因治療的肝硬化要積極進(jìn)行病因治療，病因治療可減輕肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展。 安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等對肝硬化有較好的輔助治療效果。病情穩(wěn)定的肝硬化合并腹水患者每3 個(gè)月復(fù)

28、查生化、血常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白及腹部超聲等。每12 個(gè)月復(fù)查胃鏡以了解有無食管靜脈曲張及程度。對失代償期肝硬化患者需制定長期、甚至是終身的臨床管理方案。,,推薦意見1：對新出現(xiàn)的腹水和2、3級以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常規(guī)檢查，包括腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類 、腹水總蛋白、白蛋白。與腹穿同日檢測血清白蛋白，計(jì)算SAAG，≥11g/L的腹水為門脈高壓性（B，1）。,,推薦意見2：疑似腹腔感染時(shí)可使用血培養(yǎng)瓶在床旁行腹水細(xì)菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，盡

29、可能在使用抗菌藥物前留取標(biāo)本，嚴(yán)格無菌操作，在床旁取得腹水立即注入血培養(yǎng)瓶10-20ml，并即刻送檢（A，1）。,,推薦意見3：頑固型腹水的診斷：1）利尿藥物（螺內(nèi)酯160mg/天、呋塞米80mg/天)治療至少1周或治療性間斷放腹水（約4000-5000ml/次）聯(lián)合人血白蛋白（20-40g/次/天）治療2周，腹水治療無應(yīng)答反應(yīng)；2）出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)；3）排除惡性腹水及竇前性門脈高壓癥引起的腹水(B,1)。,,

30、推薦意見4：螺內(nèi)酯起始劑量40-80mg/天，3-5天遞增40 mg/天，常規(guī)用量上限100mg/天，最大劑量400mg/天；呋噻米起始劑量20-40mg/天，3-5天遞增40mg/天，常規(guī)用量上限80mg/天，最大劑量160mg/天 （B，1）。,,推薦意見5：托伐普坦是治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，起始劑量15mg/天，根據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量，避免血鈉升高過快。最低劑量3.75mg/天，最大劑量60mg/天（A，1）

31、。,,推薦意見6：特利加壓素可用于肝硬化頑固型腹水的治療，1-2mg,q12h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，有應(yīng)答者持續(xù)應(yīng)用5-7天；無應(yīng)答者，可1-2mg,q6h靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。停藥后病情反復(fù)，可再重復(fù)應(yīng)用（B，1）。,,推薦意見7：肝硬化腹水患者避免應(yīng)用非甾體抗炎藥及氨基糖甙類抗菌藥物（C，1）。,,推薦意見8：頑固型腹水患者需要進(jìn)行限鹽教育，4-6g/天（B，1）；血鈉低于125 mmol/L，需限制水?dāng)z

32、入量，否則不需嚴(yán)格限水(C，2)。,,推薦意見9: 人血白蛋白（20-40g/天）可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，特別是頑固型腹水及SBP患者（A，1）。,,推薦意見10：大量放腹水（4000-5000ml/次/天）聯(lián)合人血白蛋白（4g/1000ml腹水）是治療頑固型腹水有效的方法（B，1）。,,推薦意見11：對利尿藥物治療效果不佳的肝硬化頑固型腹水，有條件且無禁忌癥時(shí)可早期行TIPS治療（B，1）。,,推薦意見12：通常情況不推薦腹腔放置