腎小球疾病與免疫

1、腎小球疾病與免疫抑制劑,,,免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)。 自1935年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以來(lái)，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。,免疫抑制劑的發(fā)展過(guò)程,1960 CTX 硫唑嘌呤 激素1970 抗T細(xì)胞抗體1980 環(huán)胞素A OKT3 其他單克隆抗體1990 咪唑立賓 他克莫司 霉酚酸酯 來(lái)

2、氟米特 西羅莫司 抗CD25單抗 利妥昔單抗 。。。。。。。,免疫抑制劑的使用,1.糖皮質(zhì)激素2.環(huán)磷酰胺（CTX）3.苯丁酸氮芥4.硫唑嘌呤（Aza)5.環(huán)孢霉素A（CsA）6.他克莫司（FK506）7.霉酚酸酯（驍悉MMF）8.來(lái)氟米特（愛若華）9.雷公藤制劑10.西羅莫司(SRL)11.利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體（美羅華）,糖皮質(zhì)激素,治療腎小球疾病基本藥物之一

3、機(jī)理：抑制炎癥反應(yīng) 免疫抑制 需要糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征繼發(fā)性腎臟疾病急性腎損失,激素用藥原則,初量足、減量慢、維持長(zhǎng),糖皮質(zhì)激素的劑量,小劑量激素 ≤10mg/d中劑量激素 0.5~0.8mg/Kg.d誘導(dǎo)劑量激素1mg/Kg.d 大劑量沖擊 500～1000mg/d,激素沖擊治療指征,重癥

4、活動(dòng)性狼瘡（狼瘡腎炎、嚴(yán)重造血系統(tǒng)損害、狼瘡腦病）新月體腎炎重癥過(guò)敏性紫癜腎炎系統(tǒng)性血管炎新月體型IgA腎病,激素的毒副作用,誘發(fā)和加重感染 庫(kù)欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂 糖尿病類固醇性潰瘍 高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂 肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死 促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀,腎臟疾病應(yīng)用激素注意事項(xiàng),嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥詳細(xì)了解病人有無(wú)禁忌癥遵循療程和方案

5、密切觀察副作用,CTX的作用,作用特點(diǎn)：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)，主要?dú)鸅細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久,CTX的使用方法,2-3mg/kg/日分兩次口服 200 mg 滴注隔日沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次 總量6-8g(<150mg/kg),CTX毒副作用,胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴(yán)重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸

6、：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等,驍悉（MMF）的作用特點(diǎn),通過(guò)抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來(lái)阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng) 1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞（高選擇性對(duì)增生活躍的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長(zhǎng)無(wú)影響）能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集 3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)，

7、對(duì)血管炎性病變更有治療作用,MMF的用法和副作用,用法：為1-2g/日，分2次口服，1-2個(gè)月起效，3-6個(gè)月逐漸減量（3個(gè)月無(wú)效停藥），維持6-12個(gè)月毒副作用：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等,硫唑嘌呤,為嘌呤類似物。通過(guò)抑制DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。用于幫助激素減量或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解后維持治療.治療方法 1-2.5mg／kg／d, (50-100mg/d)副作用 誘發(fā)或加重感染、 肝毒性

8、作用、卵巢早衰、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制當(dāng)與別嘌呤醇共同使用時(shí)，可能發(fā)生嚴(yán)重的可以致命的白細(xì)胞減少癥，故因避免。必須同時(shí)使用這兩種藥物時(shí)，硫唑嘌呤用量至少應(yīng)減低50％，并密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。,環(huán)孢素A(CsA)及他克莫司（FK506）作用機(jī)理及特點(diǎn),鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（CNIs),二者均抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增殖。 CsA通過(guò)與胞漿內(nèi)的受體蛋白環(huán)孢親和素的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與 鈣調(diào)神經(jīng)蛋白相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因

9、子的活化，包括激活T細(xì)胞核因子（NFAT），抑制了 IL2的基因轉(zhuǎn)錄。 FK506通過(guò)與胞漿內(nèi)的FKBP12相結(jié)合,從而與鈣調(diào)神經(jīng)蛋白 發(fā)生反應(yīng)，抑制IL2基因的表達(dá)。,用藥方法,CsA ： 3~ 5mg／kg／d 分2次服用 （谷濃度80—150ug/ml） 3月 2mg ／kg／d 6-24月FK506: 初始劑量: 0.1mg/kg. /d 谷濃度 :

10、4-8ng/ml 對(duì)于明確有腎功能不全/或腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者慎用此藥,CsA與 FK506的異同,CsA FK IL-2抑制作用 ＋＋＋ ＋＋＋ 對(duì)CD4的作用 ＋＋＋ ＋＋＋ 對(duì)CD8的作用

11、 ＋（naive） ＋＋＋(primed) 對(duì)IL10的作用 - ＋＋副作用: 多毛、齒齦增生 ＋＋＋ - 高血壓、高脂血癥 ＋＋

12、 - 腎毒性 ＋＋＋ ＋ 高血糖 - ＋＋ 神經(jīng)系統(tǒng) - ＋＋對(duì)TG

13、F?的作用 提高TGF? ＋ - 抑制TGF?受體 - ＋,愛若華（來(lái)氟米特）,抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2產(chǎn)生。可用于輕至中度狼瘡、紫癜腎炎 、IgA腎炎及類風(fēng)

14、濕關(guān)節(jié)炎合并腎損害的治療和環(huán)磷酰胺、驍悉誘導(dǎo)緩解后的維持治療初始劑量50-100mg/d，3天后改為20—30mg/d維持，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、皮疹、肝臟損害,雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥,作用于免疫抑制的多個(gè)環(huán)節(jié)： 1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖 2.抑制細(xì)胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生 3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的各種原發(fā)性腎小球腎炎均適宜使

15、用,雷公藤制劑的用法和副作用,常用制劑：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個(gè)月后逐步減量，療程6-12個(gè)月毒副作用：胃腸反應(yīng)、肝損害、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經(jīng)）等,雷帕霉素(Rapamycin, RAPA)/西羅莫斯（Sirolimus?, SRL）用于移植術(shù)后抗排斥治療，特別環(huán)胞素腎毒性患者，有報(bào)告引起蛋白尿，腎臟病領(lǐng)

16、域使用經(jīng)驗(yàn)不多。,雷帕霉素靶分子抑制劑,利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體（美羅華）,是一種直接對(duì)抗B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的單克隆抗體主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治療一些自身免疫性疾病、腎臟疾病。(LN、特發(fā)性膜性腎?。?常見腎小球疾病治療原則,,KDIGO 指南的評(píng)定等級(jí)標(biāo)準(zhǔn),1級(jí)：我們推薦……（多數(shù)患者應(yīng)接受推薦的治療方案）2 級(jí)：我們建議……(不同的患者可有不同的選擇，個(gè)體化建議患者選擇最佳的治療方案）未分

17、級(jí)：根據(jù)臨床普遍認(rèn)識(shí)提供相應(yīng)指導(dǎo)無(wú)適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持支持證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)分為A （高）、B（中）、C（低）、D （極低）四級(jí)。,常見腎小球疾病治療原則,急進(jìn)性腎炎IgA腎病局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）膜性腎病狼瘡性腎炎血管炎,急進(jìn)性腎炎,,急進(jìn)性腎炎（RPGN),分為三型 Ⅰ型：抗基底膜型：血漿置換為首選治療 Ⅱ型：免疫復(fù)合物型（LN、過(guò)敏性紫癜、IgAN等） Ⅲ型：寡免疫沉積型（血管炎）甲強(qiáng)龍沖擊

18、療法：適于Ⅰ、 Ⅱ、 Ⅲ型 7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d) 3天，1-3療程，后繼口服潑尼松1mg/kg/d，4-12周后減量需聯(lián)合CTX或MMF、愛諾華等,IgA腎病,,腎功能正常IgAN治療建議,尿蛋白大于3.5g/d：激素正規(guī)治療尿蛋白1-3.5g/d： ACEI/ARB（3-6月）、激素(0.5-0.8mg/kg/d，兩月始減量，至少用半年）尿蛋白小于1g/d：ACEI為主（ACEI/ARB雙倍劑量）

19、 以上都需結(jié)合腎臟病理,腎功能不全的IgA腎病,新月體型IgA腎?。河写罅啃略麦w形成者，給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊，環(huán)磷酰胺及抗凝劑積極治療。并輔以血液凈化等。Scr＜250umol/L,病理腎小球硬化＜ 50%以下，病理活動(dòng)性病變?yōu)橹?，Pre+CTX（強(qiáng)的松40mg/d并在兩年內(nèi)減至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治療至少2年）若硬化多，只考慮ACEI/ARB（腎功許可）

20、,IgA腎病-KDIGO指南推薦意見,不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)不建議GFR<30ML/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化（2C）,局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS),,局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS),以ACEI/ARB、降壓、降脂為基礎(chǔ)足量糖皮質(zhì)激素，較長(zhǎng)時(shí)間用藥 潑尼松1mg/kg(最大劑量為80mg）至少4周，若耐受最長(zhǎng)16周

21、激素抵抗性FSGS，建議CsA3-5mg/kg/d,分2次服藥，至少使用4-6個(gè)月，如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量。其他免疫抑制劑：普樂可復(fù)、MMF、愛諾華,膜性腎病,,膜性腎病治療,蛋白尿＜3g/d，無(wú)NS，腎功正常：ACEI/ARB 尿蛋白3-6g/d，無(wú)癥狀： ACEI/ARB ，監(jiān)測(cè)尿蛋白＞6g/d，6月以上或血Alb＜25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsA不推薦激素單藥,膜性腎病初

22、始治療（KDIGO指南推薦）,推薦口服/靜脈激素隔月交替并聯(lián)合口服烷化劑，6個(gè)月與苯丁酸氮介相比，建議使用CTX推薦初始方案后進(jìn)行至少6個(gè)月保守治療（除非腎功能惡化），再對(duì)患者緩解情況進(jìn)行評(píng)估不推薦激素單藥、不建議MMF、RTX、ACTH用于初始治療,膜性腎病初始治療替代方案（KDIGO指南推薦）,對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個(gè)月若CNI治療6個(gè)月未緩解，建議終止其治療獲得CR或PR后，建議在

23、4-8周內(nèi)逐漸降低CNI藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月,狼瘡性腎炎,,狼瘡性腎炎,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,僅有血清學(xué)檢查異常無(wú)ＳＬＥ臨床表現(xiàn),,密切追蹤暫不用藥,輕癥表現(xiàn)，尿蛋白＜3g/d無(wú)大量RBC腎功正常，病理Ⅱ型者,,P20-40mg/d,CTX?,腎病綜合癥、尿RBC多少不定腎功正常病理Ⅲ、Ⅴ型,,全身活動(dòng)病變和/或腎炎綜合征、少尿Sc

24、r↑病理Ⅳ型細(xì)胞壞死血管炎、襻壞死,,P沖擊治療 P+CTX,伴血栓性血小板減少,,加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物,病情呈慢性過(guò)程,腎病理改變也以慢性病變?yōu)橹?,不要盲目長(zhǎng)期大劑量使用激素和細(xì)胞毒藥物,狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭,①短期內(nèi)腎功能迅速惡化 ②影像學(xué)顯示腎臟未縮小 ③狼瘡腎炎病史未超過(guò) 2年 ④狼瘡腎炎有活動(dòng)表現(xiàn),治療的指針,,難治性狼瘡腎炎,指對(duì)規(guī)范治療無(wú)效或依賴，疾病遷延不愈或反復(fù)發(fā)作?；颊叱４嬖诠潭?/p>

25、的蛋白尿，血尿，氮質(zhì)血癥和高血壓,腎臟病理常為III型、IV型、V型或V+III型、V+IV型,治療：激素+CTX沖擊 激素+CsA/MMF/FKRTX,加用免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附CTX大劑量化療或加干細(xì)胞移植,,激素+MMF+CsA激素+MMF+FK506,,,,多靶點(diǎn)治療,多靶點(diǎn)治療,驍悉 0.5g bid （體重≤50kg的患者劑量為0.75g/d）FK 506 2mg b

26、id（ （體重≤50kg的患者劑量為3 mg/d） 使血藥濃度維持于4-7 ng/ml。 甲基強(qiáng)的松龍 沖擊治療（0.5g/d×3天） 強(qiáng)的松0.6mg/kg·d×4 —8周后緩慢減量維持 白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000/mm3，CD4計(jì)數(shù)<200/ul，應(yīng)減量治療 白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2500/mm3，CD4計(jì)數(shù)<

27、;150/ul，應(yīng)停止治療,狼瘡性腎炎KDIGO治療指南,,Ⅰ和Ⅱ型LN治療,激素及免疫抑制劑使用取決腎外狼瘡臨床表現(xiàn)（未分級(jí)）尿蛋白大于3g，病理改變輕微或增生硬化改變LN，建議使用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI)（2D）,增殖性LN治療,初始誘導(dǎo)緩解：推薦聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(1A)和免疫抑制劑（如環(huán)璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(MMF,1B)對(duì)于嚴(yán)重增生性腎炎（快速進(jìn)展腎功不全，彌漫性（≥50%）腎小球新月體形成或血管襻壞死），考

28、慮采用足量間斷CTX沖擊治療。,,維持治療：推薦將小劑量糖皮質(zhì)激素（≤10mg/d潑尼松或其他等量糖皮質(zhì)激素）與MMF(1-3g/d) (1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5-2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(當(dāng)不能耐受AZA及MMF時(shí))(2C)聯(lián)合使用,Ⅴ型LN治療,對(duì)于蛋白尿?qū)俜悄I病綜合征范疇且腎功正常單純Ⅴ型LN，推薦使用羥氯奎、腎臟保護(hù)及控制腎外狼瘡治療(1B)對(duì)于持續(xù)存在腎病綜合征范疇蛋白尿單純Ⅴ型LN，建議用適量糖皮質(zhì)

29、激素及以下任意一種免疫抑制劑治療，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C)或CNI(2C),,對(duì)于腎活檢確定Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅵ型的LN患者，推薦治療方案分別同Ⅲ或Ⅵ型LN患者(1C)對(duì)于LN復(fù)發(fā)患者建議使用原治療方案誘導(dǎo)緩解治療(2B)若重復(fù)使用原方案治療導(dǎo)致CTX過(guò)量，推薦使用不含CTX的初始治療方案(2B)若懷疑患者腎臟病理分型發(fā)生變化或不能確定腎臟病變程度，可考慮重復(fù)腎活檢（未分級(jí)）對(duì)于多種常規(guī)治療都無(wú)效，可考慮丙球、CNI、

30、利妥昔單抗(2D),血管炎,,重癥治療甲強(qiáng)龍沖擊療法： 肺出血、腎臟小血管纖維素樣壞死、腎小球細(xì)胞新月體形成的患者，0.5-1.0g/次，每日1次，3次為一個(gè)療程，繼以口服強(qiáng)的松治療。血漿置換： 主要適應(yīng)證為合并抗GBM抗體+、嚴(yán)重肺出血者， 每次置換血漿2-4L，每日1次，連續(xù)7d，其后可隔日或數(shù)日一次，直到肺出血或ANCA等活動(dòng)指標(biāo)得到控制，置換液可用白蛋白或新鮮血漿交替使用。,誘導(dǎo)緩解期治療 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX

31、（證據(jù)） 強(qiáng)的松（龍）初期治療為1mg/kg.d，4-6W，病情控制后逐步減量，治療3個(gè)月可減至10mg/d，再維持6月（也有主張維持療程1.5-2.0年）； CTX 口服劑量為2mg/kg.d，分兩次服用，持續(xù)3-6月。（靜脈沖擊療法：0.6-1.0g/月×6，改每3月1次，療程1.5-2.0年，較口服副作用低）,維持期治療 小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX，一般認(rèn)為應(yīng)在誘導(dǎo)緩解完成后維持至少2年，也有作者認(rèn)為應(yīng)延

32、長(zhǎng)到4年。 但考慮CTX的副作用,累積量達(dá)10 g 左右時(shí)建議換用其他細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑。（1）硫唑嘌呤是替代CTX證據(jù)最強(qiáng)的藥物,2 mg/ (kg·d) 可維持2 年左右。（2）嗎替麥考酚酯也是有前景的藥物（3）來(lái)氟米特20-30mg/d有報(bào)道維持緩解獲得成功。（缺乏證據(jù)）,糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療腎臟疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn),較大劑量較長(zhǎng)療程肯定的毒副作用 個(gè)